莊義得990612

如果說有人想要喚回那已不復追憶的記憶，有人卻偏偏想要忘掉那擦拭不掉的記憶，人類的記憶功能，可說是令人又愛又恨！

Kandel忘不了的童年陰影，也許可以輕易的用精神分析一探究竟，但他想要用他的醫生專業，用神經外科的手段，深入大腦的神經元，進行一趟自我療癒的解析。

以下內容錄自「健康族」網頁，有稍微刪減 ：

海蝸牛是無脊椎動物，神經細胞相對的少，只有約二萬個，有些可大到直徑 1 毫米 (mm) ，容易檢辨和容易測量其神經電位，及容易用電極或注射化學品實驗；同時，海蝸牛受刺激時，會產生一個簡單的保護性反射動作將鰓縮起來，所以適合做學習和記憶的作用機制基礎研究。海蝸牛長得像蝸牛，不過背上無殼，所以是天生的無殼蝸牛，其鰓就在其背部兩大片疣足包著的蓋穴裡，很容易觀察到。

海蝸牛的頭有兩根觸角，所以也被稱為海兔 (sea hare)，不過這需要想像力的配合，因為其觸角實在是小的真不像兔子的耳朵。另外，海蝸牛也是章魚的親戚，所以也有忍無可忍就噴墨的功夫，小心噢！可不要隨便惹毛海蝸牛囉！

肯德爾果然很小心，不敢隨便惹毛海蝸牛，特別在 1962 年到法國巴黎跟海蝸牛專家 Ladislav Tauc 學習研究。當初他選擇海蝸牛來做腦部學習和記憶在細胞分子層次的研究實在是跌破專家的眼鏡。不過他所開創的這條新路，一路走來是成果豐碩、風光滿面的康莊大道，無殼海蝸牛真是他的大功臣。

肯德爾首先要教導海蝸牛學習受到那些刺激要將鰓縮起來，然後檢驗分析那些神經細胞參與反應，結果發現學習可以導致神經電位的改變。

學習的基本形式分成非關連性 (nonassociative) 和關連性 (associative) 二大類。非關連性學習有如 (1) 習慣 (habituation) -- 例如每隔一段時間重覆輕觸海蝸牛的尾部，在第一次輕觸時，海蝸牛以為具有傷害性，會產生保護性反射動作將鰓縮起來，同時突觸的神經電位也會變大。不過接下來幾次的重覆輕觸，海蝸牛已經學習到這樣的輕觸不具傷害性，所以會將其忽視而變成一種習慣，突觸神經電位也不再變大。(2) 導致過敏作用 (sensitization) -- 用有害的刺激，例如用電極刺激海蝸牛的尾部，讓其學習到這是需要害怕的刺激，其突觸神經電位會變大，鰓縮起來的保護性反射動作，則是隨著刺激的強度而維持數分到數小時。關連性學習有如古典制約 (classical conditioning) -- 用一個有害的刺激配對一個中性的刺激，讓海蝸牛學習到在這樣狀況的中性刺激也會產生害怕的反應，使其除了鰓會縮起來外，突觸神經電位也會變大。

肯德爾經由對海蝸牛學習和記憶的研究，探究出短期記憶和長期記憶的作用機制，其發生的地點都是在突觸。

較弱的刺激會形成短期記憶，較強和較久的刺激會形成長期記憶。

如何影響細胞核再合成新的蛋白質呢？肯德爾進一步的研究，發現一個新的蛋白質，稱之為 CREB (cAMP response element binding protein，cAMP 反應要素結合蛋白質)，可活化細胞核的促進新蛋白質合成的一些基因。當把 CREB 阻擋住時，長期記憶便無法形成，所以 CREB 是將短期記憶轉換成長期記憶的關鍵蛋白質。此外，還發現另一個新的蛋白質 CREB2，可抑制 CREB 的作用，而阻礙短期記憶轉換成長期記憶。由於 CREB2 的發現，CREB 現在改稱為 CREB1。所以長期記憶的形成，除了需要 CREB1 的製造外，還需要將 CREB2 移除掉。

肯德爾除了飲水思源一直還在用海蝸牛做研究外，在 1990 年代還擴展到用較複雜的哺乳類老鼠做實驗，研究有關學習和記憶的基因。他發現腦部海馬突觸的長期改變對空間記憶的儲存很重要。在 1999 年的美國國家科學研究院學報 (Proc Natl Acad Sci USA)，肯德爾的研究團隊對年輕和年老的老鼠做迷宮和腦部海馬切片的研究，發現年老空間記憶的衰退和腦部海馬長期增強的後階段 (L-LTP，late phase of long-term potentiation) 減少有關。由於 L-LTP 依賴於 cAMP 的活化，他們發現增強 cAMP 的藥物，例如多巴胺 D1/D5 受體促進劑和 cAMP 磷酸雙脂化酉每抑制劑 rolipram，可降低 L-LTP 的減少和降低空間記憶的衰退。

肯德爾所研究出的學習和記憶在細胞分子層次的作用機制，基本上也適用於人類。所以，我們的記憶可以說是位於突觸。肯德爾精湛的研究除了提供我們對學習和記憶的深層了解外，也提供了開發有關增強記憶藥物的契機。

阿得老師的筆記：

1.Kandel所學涉獵廣泛，具創意和先見的開啟了記憶的歷程研究，尤其是其採取的「化繁為簡」研究對象：海蝸牛，可說是這系列經典實驗中最具貢獻的了！得諾貝爾獎的確受之無愧。

2.阿茲海默症是中老年癡呆症的最大病因，如果Kandel成立記憶公司的決心可以化為永續經營，也許這個人人聞之色變的病變，可能在十年內是有解的。

3.用神經生裡的方法來印證精神分析的理論，這幾年在美國頗為風行，可見科學的延伸越來越趨向跨領域的結合，國內從事心理診療的人應有此共識和決心，讓國內也能投入其中的研究，全力迎頭趕上。

4.每個人都會因自己內心的某種"匱乏"，去尋找自己要的答案填補匱乏；Kandel經歷納粹在奧地利搞出的「水晶之夜」，又從集中營逃出，雖以移民美國數十年，卻可以從他的實驗目的看出：他仍不忘當年的陰影，也許他只能寄望自己研發的藥，才有可能直接介入調整自己的記憶內容吧！

P.S.1：如果您不瞭解海蝸牛是啥東西，請看：youtube影片：Eric Kandel: Aprendizaje y memoria (Aplysia)

P.S.2：前面的照片是要告訴大家：如果擔心老年人會失憶，本世紀應該可以研發出如Kandel所說的「紅色小藥丸」，讓服用者的記憶"返老還童"。