干擾素(Interferon)

干擾素(IFN)最早在1957年被人發現，是細胞所產生的一種醣蛋白(glycoprotein)，因為此種物質能夠抑制(干擾)病毒的感染，所以稱之為干擾素。現在已知，細胞在受到病毒、細菌、寄生蟲、或是腫瘤等病原體(pathogen)刺激時，都可以產生干擾素；干擾素除了會抑制病毒感染，也會增強身體的免疫功能。

干擾素屬於細胞素(cytokines)的一種，依其作用可分為三大類。所有含細胞核的細胞都可以分泌第一類及第三類干擾素；內皮細胞主要分泌第一類干擾素，而上皮細胞主要分泌第三類干擾素，因此不同細胞在相同刺激下，所分泌的干擾素種類與數量不同。目前已知，當細胞的細胞膜似棒受器(TLRs)受到病原體的醣蛋白(glycoprotein)、雙股核醣核酸(dsRNA)、內毒素(endotoxin)、鞭毛(flagella)、CpG基體(CpG motif)等刺激，或是B細胞及漿細胞樣樹突細胞(pDCs)的細胞質模式識別受器(PRRs)受到病毒核醣核酸刺激時，就可以刺激細胞生成並分泌第一類及第三類干擾素。只有免疫細胞：淋巴球(lymphocytes)、自然殺手細胞(NK cells)、及抗原呈現細胞(APCs)，在受到細胞素或分裂素(mitogen)刺激時，可以分泌第二類干擾素。

干擾素的作用機制：

第一類干擾素，包括IFNα、IFNβ、IFNε、IFNκ、IFNω等，全部來自第九對染色體，主要接合在細胞的阿爾發干擾素受器(IFNAR)

1. 主要作用經由活化細胞質之另類激酶(JAK1)及酪氨酸激酶(TYK2)，磷酸化轉錄訊息傳遞及激活蛋白(STAT)：

可形成STAT1&STAT2異型二聚體(heterodimer)，再結合第九干擾素調節蛋白(IRF9)形成第三干擾素刺激基因因子(ISGF3)後，作用至細胞核染色體之干擾素刺激反應元素(ISREs)，激活干擾素刺激基因(ISGs)，合成蛋白質；

或形成非STAT1&STAT2異型二聚體之其他異型或同型二聚體(homodimer)，作用至細胞核染色體之珈瑪干擾素激活序列(GAS)，激活下游干擾素刺激基因，合成蛋白質

2.亦能經由活化磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)，活化雷帕黴素標的蛋白(mTOR)：

可活化P70S6激酶(p70-S6 kinase)，再活化核糖體蛋白S6(RPS6)，促進蛋白質合成；

可磷酸化4E結合蛋白1(4EBP1)，游離真核轉譯起始因子4E(eIF4E)，促進蛋白質合成

3.或經由活化鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEFs)，包括(vav)，活化p38分裂素激活蛋白激酶(p38 MAPK)路徑，經由分裂素與壓力激活蛋白激酶(MSK)，活化環磷酸腺苷反應序列結合蛋白(CREB)，最終作用至細胞核染色體之環磷酸腺苷反應序列(CRE)及蛋白H3(Histone-H3)，激活特定基因，合成蛋白質

4.或經由活化似禽類肉瘤病毒同源致癌基因(CRKL)，活化禽類肉瘤病毒致癌蛋白第三同源功能區接合鳥嘌呤核苷酸交換因子(C3G)，刺激鼠類肉瘤相關蛋白(RAP 1)，進而影響細胞的黏固、生長、及繁殖。

第二類干擾素：IFNγ，主要接合在細胞的珈瑪干擾素受器(IFNGR)

1.主要作用經由活化另類激酶(JAK1&JAK2)，磷酸化轉錄訊息傳遞活化蛋白(STAT1)，形成同型二聚體(STAT1&STAT1)，最終作用至細胞核染色體之珈瑪干擾素激活序列(GAS)，激活干擾素刺激基因，合成蛋白質

2.亦能活化磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)路徑，最終促進干擾素刺激基因蛋白質之合成

第三類干擾素：IFNλ，來自第十九對染色體，主要接合在細胞的第十型介白素受器及藍道干擾素受器的複合受器(IL-10 R2 and IFN-L R1 receptor complex)，其訊息傳遞方式與第一類干擾素相似，主要作用經由活化細胞質之另類激酶(JAK1)及酪氨酸激酶(TYK2)， 最終激活干擾素刺激基因，合成蛋白質

干擾素的生理作用主要在於增強細胞免疫，降低病毒感染，甚至對抗癌細胞：

1..增強細胞免疫功能

干擾素會增加細胞的第一型主要組織相容性複合體(MHC I)及抗原呈現細胞(APCs)的第二型主要組織相容性複合體(MHC II)的表達，其中第一型主要組織相容性複合體可呈現內生性病毒或腫瘤胜肽予細胞毒性T細胞(CTLs)，而第二型主要組織相容性複合體可呈現外源性病毒胜肽予幫助性T細胞(Th cells)及細胞毒性T細胞，最終可增強身體對病毒感染細胞與癌細胞的辨識與摧毀

干擾素可直接激活吞噬細胞(macrophage)及自然殺手細胞，促進其對病毒感染細胞與癌細胞的辨識與摧毀

2.對抗病毒感染與癌細胞

干擾素可刺激細胞內的蛋白激酶R(PKR)生成，再經由磷酸化真核起始因子2(eIF2)結合真核起始因子2b(eIF2b)形成複合物，可阻斷轉譯作用，抑制細胞或病毒的蛋白質生成

干擾素可刺激細胞內寡腺苷酸合成酶(OAS)的生成，活化核醣核酸酶L(RNase L)，其可破壞細胞內的核醣核酸，抑制細胞及病毒的蛋白質生成

干擾素可刺激細胞內腺核苷去酸酶(ADAR1)的生成，破壞細胞內的核醣核酸，抑制細胞及病毒的蛋白質生成

干擾素可增加病毒感染細胞及癌細胞的p53蛋白質活性及生成，最終可促使受損細胞發生凋亡(apoptosis)

在臨床上，第一類干擾素可用為治療急慢性肝炎、數種癌症、多發性硬化症、及疹性角膜炎等疾病。第一類干擾素作為藥物治療疾病時的副作用，包括類似感冒的症狀， 如虛弱、發燒、寒顫、關節，肌肉疼痛、頭痛、噁心、嘔吐；局部注射部位的紅腫、痛、發炎反應；掉髮；憂鬱、失眠；血液數值不正常，如白血球減少、血小板減少、淋巴球減少；肝功能異常；甲狀腺異常等，這些變化通常不嚴重，且大多能恢復正常。第二類干擾素則可用於治療慢性肉芽腫疾病(chronic granulomatous disease)及骨質石化症(osteopetrosis)等。

干擾素之作用機轉圖，可參考下列網址：

http://www.ebioscience.com/resources/pathways/interferon-pathway.htm

英文縮寫：

interferon；IFN

toll-like receptors；TLRs (toll為德文，代表很棒！)

double-stranded ribonucleic acid；dsRNA

plasmacytoid dendritic cells；pDCs

pattern recognition receptors；PRRs

nature killer cells；NK cells

antigen-presenting cells；APCs

IFNα receptor；IFNAR

Janus kinase 1；JAK1 (JAK 原本稱為 just another kinase，後來稱為Janus；the two-faced Roman god of doorways)

tyrosine kinase 2；TYK2

signal transducer and activator of transcription；STAT

interferon regulatory factor 9；IRF9

IFN-stimulated gene factor 3；ISGF3

IFN-stimulated response elements；ISREs

IFN-stimulated genes：ISGs

interferon-gamma activated sequence：GAS

phosphatidylinositol 3-kinase：PI3K

ribosomal protein s6；RPS6

4E-binding protein1；4EBP1

eukaryotic translation-initiation factor 4E；eIF4E

guanine nucleotide exchange factors；GEFs

p38 mitogen-activated protein kinase；p38 MAPK (p38即為 proto-oncogene c-crk或簡稱為 c-crk)

mitogen- and stress-activated protein kinase；MSK

cAMP response element-binding protein；CREB (cAMP；cyclic adenosine monophosphate)

cAMP response elements；CRE

CT10 regulator of kinase；crk 即為禽類之 c-crk (CT10為一種 avian sarcoma virus)

v-crk avian sarcoma virus CT10 oncogene homolog-like；CRKL 或又稱為 crk-like (v-crk；a transforming oncoprotein from avian sarcoma viruses, a fusion of viral "gag" protein with the SH2 and SH3 domains of cellular crk)

crk SH3 domain-binding guanine nucleotide-releasing factor；C3G (src homology 3；SH3)

the human orthologue of v-src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) viral oncogene；src 即為禽類之 c-src

Rous sarcoma virus oncogene；v-src

ras-related protein1；RAP1 (ras；rat sarcoma oncogene protein)

IFNγ receptor；IFNGR

interleukin-10 receptor 2；IL-10 R2

IFNλ receptor R1；IFN-L R1

major histocompatibility complex I；MHC I

cytotoxic T lymphocytes；CTLs

T helper cells；Th cells

protein kinase R；PKR

eukaryotic initation factor 2；eIF2

oligoadenylate synthetase；OAS

ribonuclease L；RNase L

adenosine deaminase acting on RNA1；ADAR1

tumor protein p53；p53 (53代表最初認為其分子量為53-kilodalton，實際上僅為43.7)