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【科研】流行病的起源(下)
2020/04/25 15:29:14瀏覽41912|回應23|推薦22

要探討複雜的科學議題,除了精確嚴謹的邏輯思維之外,也必須對相關事實有專業級廣汎而深入的掌握,對觀測和實驗結果所含的隱性誤差和假設有徹底的瞭解,並且明白專業用語的確實定義,否則外行人想當然爾,要排除自己的主觀偏見,進而做出正確的邏輯推論,基本是不可能的。

新冠疫情的起源,正是如此的複雜專業議題。由於疫情影響極度嚴重,而科學上的研究探討卻仍處於早期階段,各式各樣互相矛盾的説法以及行内專家的主觀臆測充斥媒體版面,一般人自然無所適從,不能取得完整的大局觀。剛好傳染病學史上有一個很類似的案例,在經過許多專家的努力發掘和激烈爭辯之後,纍積了相當豐富的事實根據,而且沒有受到國際地緣政治需要的扭曲左右,依舊花了20多年才蓋棺論定。我想在這裏簡單介紹這段研究的歷史;華語世界的讀者沒有切身的主觀成見,就更方便大家客觀參考案例中的推理過程。

這個老傳染病,就是梅毒(Syphilis),其病原體是梅毒螺旋體(Treponema pallidum),它是一種細菌,但是因爲針對感染哺乳類高度優化,省略掉了很多基因,所以無法在寄主細胞外很好地存活,在這個特性上類似病毒。T.pallidum能導致好幾種疾病,除了梅毒之外,還包括Yaws(熱帶肉芽腫)和Bejel(貝耶病),它們不是性病,而是接觸傳染的皮膚病,流行於赤道非洲;另一類皮膚病Pinta則發生在中美洲。T.pallidum因此可以被歸類為四個亞種。

歷史記錄上第一個梅毒流行疫情,發生在1494年年底,當時法軍圍攻意大利半島的Naples王國,雙方的部隊都以傭兵爲主,營區裏混雜著商販和妓女。梅毒從法軍(含相當數目來自西班牙的士兵)營地起始,很快一發不可收拾,隨即被當地人稱爲“法國病”。然而梅毒的病例,其實在1493年就在西班牙的港口城市被一位資深的醫生記錄並研究,他認定這是一種全新的性病。更早一年,哥倫布的船醫在加勒比海的島嶼觀察到土著普遍有Pinta,然後在回程途中,記錄到西班牙籍船員也顯現出同樣的病症。後世的考古學家,又開挖了許多加勒比海沿岸早於1492年的墓葬,在骨骸和牙齒上一再發現T.pallidum的病徵,所以主流歷史學家把這些證據點連起來,獲得梅毒來自美洲的結論,這被稱爲“Columbian Theory”。

到了1990年代,學術界開始有了反對意見。其後20多年,異見派學者在希臘、奧地利和英國發現了若干早於1492年的骸骨,也同樣具有T.pallidum的病徵。再加上梅毒的症狀多變,很容易被誤診,尤其是和麻瘋類似;而歐洲歷史上有些對麻瘋疫情的描述,以現代醫學的知識來看,反而更像梅毒。傳染病史學家把梅毒源自歐洲本土的學説,稱爲“Pre-Columbian Theory”;它說1494年的疫情爆發於哥倫布囘國後一年,純屬巧合,而各地的醫生對其陌生,是因爲歐洲的活版印刷術是1440年代才發明的,所以更早的病例往往沒有被詳細精確地記錄和傳播。

雖然Pre-Columbian Theory的支持者一直鍥而不捨,但卻沒有説服大多數的歷史學家,這是因爲不但他們所列出證據的質和量都不如主流派,論證的邏輯也漏洞百出:首先,梅毒在1494年後的大流行,範圍極廣、歷時甚長,一直到17世紀,法國國王Louis XIV還因爲慢性梅毒而成了癩痢頭(Syphilitic Alopecia),只好戴假髮來遮掩,這是近代歐洲男性貴族戴假髮的濫觴。幾年後英國國王Charles II同病相憐,於是也引進男用假髮,至今仍是英系法庭的標配(參見香港)。如果真如Pre-Columbian Theory所説,傳染力極强的梅毒在1494年之前就在歐洲流行,怎麽可能在印刷術發明後的50多年間都沒有任何記錄?1495年前後,幾千名在港口城市(亦即有許多水手出入停留的地方)執業的醫生怎麽會異口同聲說這是一個全新的疾病?

Pre-Columbian Theory說,早期歐洲的梅毒病例被誤診為其它疾病,特別是麻瘋。但是1494年開始的梅毒,毒性極强,短期致死率達到近30%,歐洲既有的類似疾病,沒有一個能望其項背;例如麻瘋的致死率就低了近一百倍。梅毒在歐洲流行了幾十年之後,毒性才慢慢減弱,致死率跟著下降了一個數量級。我以前曾經解釋過,流行性傳染病的病原體,是在和寄主共同演化,所以隨著時間流逝而纍積的小突變,一般會使得傳染力上升,而致死率下降。17世紀之後已經軟化(Mellow)過的梅毒,或許還可能被誤認為麻瘋;但是15世紀末剛出現時的梅毒毒性極强,如果此前在歐洲傳播,怎麽會被混肴呢?

其實從1494年版梅毒的傳染力和致死率雙高的現象,就可以推斷T.pallidum在那之前不久,剛剛經過了一個重大的突變,所以現代所謂的梅毒,必然是一個全新的亞種,任何此前的版本,都不是完全相同的疾病。這種重大的突變隨機發生的機率很小,一般是被環境變化所壓迫,必須跳躍生態,才不得已而為之。如果像Pre-Columbian Theory所説,梅毒自古就在歐洲流行,那麽千百年都沒有發生的突變,在沒有明顯外因的背景下,剛好在哥倫布的船隊引進了美洲版的同種病菌之後,就忽然爆發,這樣的巧合實在太極端。反之,美洲版的T.pallidum是為熱帶環境下肢體赤裸、皮膚經常隨機接觸而優化的,一旦被帶回陰冷的歐洲,傳統的傳染方式被阻斷,在演化上就會有强大的轉型壓力。

到了21世紀,基因分析成爲廉價方便又可靠的演化歷史研究工具(亦即Phylogenetic Network Analysis,譜系學網絡分析),於是就有學者用它來驗證梅毒的起源理論。先是在2008年(參見https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2217670/),證實了現代所有的梅毒病例都來自15世紀的同一個祖先,然後在2016年(參見https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27918528)確認了那個祖先源於美洲版的T.pallidum。至此,爭論了20多年的梅毒起源問題,終於塵埃落定:歐洲殖民者帶給印第安人許多致命的病原體,印第安人的確以直報怨了一次。

同樣的邏輯,也完全適用於新冠病毒:從2019年底爆發傳染力/致死率雙高的疫情,可以推斷在那之前不久,剛剛發生一個重大的突變;任何此前的冠狀病毒版本,不論是人傳人,還是以某種野生動物為中間寄主,都不是和新冠完全相同的疾病。當然,後者可能性更大,因爲跳躍物種才像是會引發這類重大突變的演化壓力。不論如何,對科學真相的探求,不應該受政治上權宜考慮而影響;如果在公關上必須做誤導,也只是針對敵方,知識分子永遠都須要對自己保持100%的誠實。

【後註一,2023/08/15】剛剛注意到一篇有關蚊子演化進程的論文(參見《Climate and Urbanization Drive Mosquito Preference for Humans》),在此做個簡單介紹。

大部分的蚊子物種是所謂的“Generalist”(“通才”,有叮無類),但一般引發我們煩惱的卻只限於少數幾種特別喜歡針對人類的Specialist。科研界已有共識,這些Specialist蚊子應該是人類農業化、城市化之後的結果。前述論文進一步細化,對其中之一的Aedes aegypti埃及伊蚊及其野生通才祖先做了全面基因調查,確定其關鍵突變發生在5000年前的Sub-Saharan West Africa,亦即Niger的周邊。當時正是Sahara完成從草原轉化為沙漠的最後階段,Generalist蚊子下卵繁衍所依賴的野外樹洞水坑徹底消失,理所當然地被迫突變轉而適應人類居所内外儲存的清水。

順便提一提論文之外的相關常識:氣候變化是推動舊物種滅絕、新物種演化的最大動力之一。非洲大陸因爲地理割裂嚴重、生態系統複雜,其氣候又對地球的幾個公轉和自轉進動章動周期特別敏感,所以素來是生物演化的熱點區域。尤其地跨赤道及兩邊的熱帶和亞熱帶,方便微生物和無脊索動物孳生繁衍,所以病蟲害也就格外嚴重,例如Ethiopia的首都Addis Ababa幾千年前發展為城市,主因就是爲了選址在山腰高地、埃及伊蚊的活動上限之上。近年來因全球暖化,這個活動上限向高海拔擴展,導致蚊子大批攻入城區,是當地必須面對並解決的全球暖化後果之一

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ws921013
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对梅毒争论的感慨
2020/04/26 06:40
一个小小的梅毒都争论了五百多年,先后被污名化为法国病,意大利病,波兰病,基督教病等等,直到现在还有两种假说实在是令人感慨。我同意知识分子应该诚实,但是愿望是美好的,现实的差距是在是太大了,如果现实生活中所有的专家学者政客有王先生一半的诚实我相信当今世界要好得多。我注意到现在已经有一些西方媒体报道反驳H1N1和Spanish Flu的起源地不是美国,甚至甩到中国头上,引用的还是一些西方所谓专家学者的证据。不由得感慨这种病毒起源的话题在若干年后究竟会由谁给出结论呢,而那时得到的科学结论真的能警示后人停止这种甩锅的闹剧吗?
王孟源(MengyuanWang) 於 2020-04-27 08:06 回覆:
他們願意爭論H1N1和Spanish Flu的起源地,中國就已經贏了,因爲他們不可能100%證明自己理論的對錯,那麽整個議題就成了“有爭議”的那一類,不再有“普世公理”的光環。

其實這是公關裏的頭號技巧:細節不重要,要緊的是把焦點引導到正確的討論框架(Frame)。只要選對了框架,爭論得越久越激烈,不論細節勝負如何,從整體局面來看就對己方越有利;而且設定框架可以是隱性的,對手上了當可能還不自覺。例如前天Trump對著Deborah Birx問是否應該注射清潔劑來治療新冠;這似乎是無可救贖的錯誤,但是如果Birx有公關專長,又願意把Trump從他自己挖的坑裏拉上來,其實可以很簡單地轉換框架,挽回局面。

她應該解釋:新冠是一種Enveloped Virus,亦即它有一層Lipid Membrane,結構與人體細胞膜相同,所以能殺死病毒的藥劑往往也會殺死人體細胞,目前無數生醫研究人員還在辛苦開發特效藥,就是難在要從對病毒的毒性和對細胞的毒性之間找到快樂的中庸(Happy Medium)。而清潔劑和肥皂都靠著攻擊Lipid Membrane來殺死病毒,所以這樣的快樂中庸應該是不存在的。至於爲什麽我們可以徒手使用清潔劑和肥皂,那是由於皮膚是特別演化出來保護人體内部細胞,所以表面是一層死細胞所構成的蛋白質障壁,可以隔絕許多化學品。

這裏我利用的是一般人只知道清潔劑不能内服,卻不知其所以然,所以把話題扯到其背後的科學原理,Trump的問題就不再是違反常識的傻話,而是探討科學精妙的好奇,這不但是一個完全不尷尬的框架,而且為整個發言討論加上智慧專業的光環。

中方應該堅持H1N1和Spanish Flu這個框架,因爲不論它們源自何方,美國都沒有對外要求賠償,所以至少也是雙標。另一個合適的框架,是新冠的突變和爆發明顯屬於自然災害,所以外交部可以說拿新冠疫情來求償,就好像恐龍埋怨墨西哥沒有好好抵抗隕石一樣;不論歐美在細節上怎麽扯皮,這個框架先天就把新冠定位為自然災害,然後中方可以悠閑地指出2008年的金融危機卻絕對是人爲的禍害。

最後,我想提醒你,正文裏沒有說知識分子必須誠實,我説的是知識分子必須對自己誠實。上月我批評外交部搞陰謀論,也不是爲了它是謊話,而是因爲它是會導致論戰嚴重失分的謊話。

magkey
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2020/04/26 04:00
基于现有的证据,起源地当然在武汉。加州的例子只是说明,一个地区如果爆发新冠病毒,却未能被发现,也是可能的。很多人认为,新冠威力如此之强,一个地区如果爆发了,不可能不被发现的。
王孟源(MengyuanWang) 於 2020-04-26 04:10 回覆:
是的,新冠會成爲震撼世界的瘟疫,就在於傳染力/毒性雙高,但是正因爲這個雙高,那些陰謀論無法自圓其説。我們用梅毒做例子,可以比較清楚客觀地看出這一點。

magkey
等級:6
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2020/04/26 01:51

从目前的证据看,武汉仍然是最可能的起源地,但是确实不能排除起源于其他地方的可能性。加州现在发现2月6日已经出现了第一例死亡案例了,而且死者没有旅游史,这说明加州很可能在一月底前后就开始发生社区传播了。但是加州疫情真正得到重视差不多在二月底(当时声称的是在2月底发现第一例社区感染),这说明在一些地方,确实可能发生“新冠病毒发生社区感染甚至爆发,但是却没有被发现”的情况。因此,我觉得在其他地方出现病毒,再被带到武汉,理论上也是可能的。不过这个只是假说,到现在来说没有任何有力的证据支持,最大的可能性还是在武汉(或者附近)首先出现这种突变。

王孟源(MengyuanWang) 於 2020-04-26 03:39 回覆:
Phylogenetic Analysis說所有已知的新冠病毒都源自2019年十二月的一個共同祖先。武漢的第一個官方死亡病例是一月初,加州是二月初,那麽哪兒來的證據指向突變不是在武漢發生的?加州是華人聚集的重點,從中國引入非常合理;事實上那個死亡病例比武漢封城和舊曆年晚了兩個禮拜,在時間上也符合華裔人士的旅行散佈了病毒,而那名新發現的死者是當地第二代或第三代患者的脚本。
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