2019 年 10 月 09 日 撰文｜駱宛琳

HIF-1 的重要性也是從個體還在胎時期時就已經胚確立。如果在實驗小鼠模型上，把HIF-1α 的基因給剔除掉，那在實驗小鼠孕期第十天左右，胚胎就會停止發育了。這些小鼠胚胎，會因為剔除掉HIF-1α 基因而導致血管、心臟發育不全，可能是因為在缺少HIF-1α 基因的狀態下，血管無法正常形成。後來，更有其他科學家研究發現，胎盤要和子宮內層形成完整的血管網絡，也是需要HIF-1α 的正常運作。 而且，好笑的是，其實後來發現，紅血球生成素其實更是歸HIF 蛋白的近親：HIF2-α所管轄呢。 好的生物學答案，要能夠像骨牌一樣，回答完上一個問題便觸發了下一個問題的形成，如此一個接一個接力般地傳下去。在找到HIF-1α 是氧氣濃度感測器的真面目之後，接著，科學家便想知道，那其中的作用機制是什麼呢 很多實驗室都證明，相較於HIF-1β 在細胞內的存量相對穩定，HIF-1α 的蛋白質量變動極大。不過，有趣的是，以HIF-1α 而言，這個蛋白質的消失，要比其存在，還更為細胞所關心。在一般正常氧量的環境底下，HIF-1α 蛋白質會被規律地降解掉，不過，一旦氧氣濃度太低的時候，HIF-1α 蛋白質就會逐漸積累到關鍵濃度，然後跑到細胞核裡，和HIF-1β 蛋白團員，去管控許多基因的表現。

而另一個今年諾貝爾桂冠得主Kaelin博士，便是解答出HIF-1α 蛋白質的降解是如何被調控的關鍵因素。Kaelin博士原本是研究一個叫做 VHL 的抑瘤基因。他們之所以對 VHL 基因感興趣，是因為一個跟此基因變異有關的罕見遺傳疾病——逢希伯-林道症候群（von Hippel–Lindau disease）。罹病的病患因為在VHL基因上帶有突變，而使得細胞生長不受控制過度增生，病患也有較高的風險會罹患許多種癌症。 Kaelin博士在研究VHL 基因的時候，除了證實其所編碼的蛋白質能夠防範癌症的發生，還發現當癌細胞缺少 VHL 基因的時候，會同時不正常地增高跟缺氧反應有關的基因。不過，當正常有功能的VHL 基因被重新引入癌細胞之後，這些缺氧反應有關的基因所編碼的蛋白質，又會被回復到正常的表現量。這是第一個明確的實驗證據指出，VHL 神奇地和缺氧反應的細胞內部調節機轉，息息相關。 後來，Kaelin博士和Ratcliffe博士實驗室（還有其他實驗室也一同努力），缺氧調控機制裡的繁複細節，才慢慢抽絲剝繭般的被釐清。結果顯示，當細胞處在正常氧氣濃度下的時候，HIF-1α 蛋白質會被脯胺醯基羥化酶（prolyl-hydroxylase）所作用，在兩處脯胺酸（proline）胺基酸的位置上「安裝上」羥基（—OH；hydroxyl group），這反應就叫做脯胺醯基羥化作用（prolyl-hydroxylation）。被胺醯基羥化後的HIF-1a 蛋白質會發生結構上改變，能夠被VHL 蛋白質所辨認而結合。一但被 VHL 蛋白質結合上的HIF-1α，就像是被好好裝在垃圾袋裡了，VHL 能夠進一步把泛素（ubiquitin）套在 HIF-1α身上，導致其被泛蛋白化而被降解。 反之，當細胞處在缺氧環境下的時候，沒有氧原料裡的羥基可供以脯胺醯基羥化HIF-1α，而沒有羥基的HIF-1α 就像是慣於濃妝艷抹後的素顏，VHL 蛋白質有眼卻識不得，不會將其拎進垃圾袋裡準備丟掉，於是，HIF-1α 濃度就會在細胞質裡逐漸攀高，而達到作用濃度了。

在缺氧環境下，細胞所因應的感應機制與生理調節不但可以套入任何細胞，癌細胞更是沒放過這個濫用此機制的機會。因此，在這條訊息傳導路徑上尋找可以「用藥」的靶點，也一直是新藥研發的重點所在。 諾貝爾醫學獎雖然只頒給了三位實至名歸的科學家，但更重要的是後續一棒接一棒，把這整個領域給發展成今日蓬勃之貌的所有科學家與研究團隊。如果，你身邊有人也在從事相關的研究，要記得也好好恭喜他喔！