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【2019 年諾貝爾生醫獎】一窺細胞如何「氧」尊處優 (上)----- 報科學
2022/08/26 07:15:00瀏覽136|回應0|推薦0

2019 年 10 月 09 日 撰文|駱宛琳

每當十月一到,大家無不睜大眼睛等著新一年度的諾貝爾奬各個獎落誰家。禮拜一甫開出的諾貝爾生醫獎三位得主,你猜到了嗎? 今年的諾貝爾生醫獎,頒給了研究缺氧狀態下,細胞如何因應調節的生理機制;分別是為位於美國波士頓Dana-Farber Cancer Institute 的William Kaelin博士,身在巴爾的摩Johns Hopkins University 的Gregg Semenza博士,還有英國牛津Francis Crick Institute 的PeterRatcliffe博士。這研究或許不在所有人的得獎超級大熱門名單上,但卻絕對眾望所歸。 你如果看過Peter Thiel與 Blake Masters所著的《從 0到 1》,便知道任何一件事要從零做到一有多不簡單。而這三位科學家,不僅是成功地從零做到了一,更是在跨越出了那一大步之後,不論是自己實驗室的後續研究也好,或是啟發其他科學家的靈感也罷,讓缺氧環境的相關生理反應與調節,一路做到成千上萬、數不勝數。他們三人所一同開疆闢土、成就奠基的缺氧環境研究,對於各種細胞、各種疾病模式,皆影響深遠。

事實上,這三位科學家在2016 年的時候,也一同獲頒有「諾貝爾前哨站」之稱的Lasker Award 殊榮。 那,這三位科學家是如何打開缺氧環境下的未知秘密呢?這故事,可是能夠一路追溯回九零年代。 細胞以「氧」為天:有「氧」能使細胞推磨,缺氧自是萬萬不能。但細胞如何知道周遭環境,是有氧還是無氧呢? 在當時,科學研究的主力都放在心臟、肺臟、與血液循環系統的構造與功能上。雖然對於這些臟器之於體內氧濃度恆定的調節維持相關研究,是多有成果,但這些假說與數據,都泰半侷限在以能量代謝反應為主的視角,卻不是以氧氣濃度為主角而看出去的視野。到底細胞自己,要如何感受到外在微環境裡的氧氣濃度,細胞自己又該如何決定一但有缺氧的狀況發生,該如何因應呢? 最早在1930 年代左右時,科學家就觀察到鈷中毒的患者,常常伴隨著一個臨床徵狀上的稀客:紅血球增多、增生。科學家很快就意識到,鈷鐵定是模仿了缺氧所能夠誘發的生理反應:製造紅血球生成素(erythropoietin,常簡稱為EPO)。但是,鈷既非主要代謝產物、廢物、毒物,可見,個體內紅血球生成素的產製,必定和體內氧氣濃度感測器是綁在一條船上的;而當個體鈷中毒的時候,不知怎地影響到了氧氣濃度感測器的迴路。

後來,更多的研究讓紅血球生成素與氧氣濃度的改變,成為定論。當氧氣濃度改變的時候,紅血球生成素的表現會增加,進而促進紅血球的生成。不過,要調節紅血球生成素的製造量,這可是很挑地方、也挑細胞的。製造主力之一是在腎臟,而Semenza博士與Ratcliffe博士所專注的肝臟細胞,也是另一處製造主力。但Ratcliffe博士實驗室很快地便發現,雖然製造紅血球生成素的細胞似乎得有特殊規格,但氧氣濃度感測器卻是各個細胞都裝上了一個。而Semenza博士更是第一個揭開了這個氧氣濃度感測器的神秘面紗:HIF (hypoxia-inducible factor)蛋白。這兩個團隊,找到在紅血球生成素基因上,有一段長約五十個鹼基的片段,和氧氣濃度的感測極有關係,而且能夠結合上一個特殊的轉錄因子,也就是HIF 是也。 他們和其他實驗室團隊也接著發現,HIF 蛋白並不是形單影隻,HIF 蛋白實際上是由兩個不同的、各自能和DNA 結合的轉錄因子所組成,是為HIF-1α 與HIF-1β。而HIF-1α 是能夠感測氧氣濃度的那個感應器。仔細研究之後,發現這兩個蛋白質的職責除了每個細胞都想管,還同時管很多基因。Semenza博士曾經表示,如果真要概括出一組數字的話,大概有百分之五的人類基因,都能夠受到這缺氧機制的調控。當然,是哪些基因受到調控,自然也得論細胞而自處了。但廣從細胞生長、分裂、存活,甚至是細胞移動,都可以受到HIF-1 的牽制。

( 知識學習健康 )
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