2019 年 10 月 09 日 撰文｜駱宛琳

每當十月一到，大家無不睜大眼睛等著新一年度的諾貝爾奬各個獎落誰家。禮拜一甫開出的諾貝爾生醫獎三位得主，你猜到了嗎？ 今年的諾貝爾生醫獎，頒給了研究缺氧狀態下，細胞如何因應調節的生理機制；分別是為位於美國波士頓Dana-Farber Cancer Institute 的William Kaelin博士，身在巴爾的摩Johns Hopkins University 的Gregg Semenza博士，還有英國牛津Francis Crick Institute 的PeterRatcliffe博士。這研究或許不在所有人的得獎超級大熱門名單上，但卻絕對眾望所歸。 你如果看過Peter Thiel與 Blake Masters所著的《從 0到 1》，便知道任何一件事要從零做到一有多不簡單。而這三位科學家，不僅是成功地從零做到了一，更是在跨越出了那一大步之後，不論是自己實驗室的後續研究也好，或是啟發其他科學家的靈感也罷，讓缺氧環境的相關生理反應與調節，一路做到成千上萬、數不勝數。他們三人所一同開疆闢土、成就奠基的缺氧環境研究，對於各種細胞、各種疾病模式，皆影響深遠。

事實上，這三位科學家在2016 年的時候，也一同獲頒有「諾貝爾前哨站」之稱的Lasker Award 殊榮。 那，這三位科學家是如何打開缺氧環境下的未知秘密呢？這故事，可是能夠一路追溯回九零年代。 細胞以「氧」為天：有「氧」能使細胞推磨，缺氧自是萬萬不能。但細胞如何知道周遭環境，是有氧還是無氧呢？ 在當時，科學研究的主力都放在心臟、肺臟、與血液循環系統的構造與功能上。雖然對於這些臟器之於體內氧濃度恆定的調節維持相關研究，是多有成果，但這些假說與數據，都泰半侷限在以能量代謝反應為主的視角，卻不是以氧氣濃度為主角而看出去的視野。到底細胞自己，要如何感受到外在微環境裡的氧氣濃度，細胞自己又該如何決定一但有缺氧的狀況發生，該如何因應呢？ 最早在1930 年代左右時，科學家就觀察到鈷中毒的患者，常常伴隨著一個臨床徵狀上的稀客：紅血球增多、增生。科學家很快就意識到，鈷鐵定是模仿了缺氧所能夠誘發的生理反應：製造紅血球生成素（erythropoietin，常簡稱為EPO）。但是，鈷既非主要代謝產物、廢物、毒物，可見，個體內紅血球生成素的產製，必定和體內氧氣濃度感測器是綁在一條船上的；而當個體鈷中毒的時候，不知怎地影響到了氧氣濃度感測器的迴路。

後來，更多的研究讓紅血球生成素與氧氣濃度的改變，成為定論。當氧氣濃度改變的時候，紅血球生成素的表現會增加，進而促進紅血球的生成。不過，要調節紅血球生成素的製造量，這可是很挑地方、也挑細胞的。製造主力之一是在腎臟，而Semenza博士與Ratcliffe博士所專注的肝臟細胞，也是另一處製造主力。但Ratcliffe博士實驗室很快地便發現，雖然製造紅血球生成素的細胞似乎得有特殊規格，但氧氣濃度感測器卻是各個細胞都裝上了一個。而Semenza博士更是第一個揭開了這個氧氣濃度感測器的神秘面紗：HIF （hypoxia-inducible factor）蛋白。這兩個團隊，找到在紅血球生成素基因上，有一段長約五十個鹼基的片段，和氧氣濃度的感測極有關係，而且能夠結合上一個特殊的轉錄因子，也就是HIF 是也。 他們和其他實驗室團隊也接著發現，HIF 蛋白並不是形單影隻，HIF 蛋白實際上是由兩個不同的、各自能和DNA 結合的轉錄因子所組成，是為HIF-1α 與HIF-1β。而HIF-1α 是能夠感測氧氣濃度的那個感應器。仔細研究之後，發現這兩個蛋白質的職責除了每個細胞都想管，還同時管很多基因。Semenza博士曾經表示，如果真要概括出一組數字的話，大概有百分之五的人類基因，都能夠受到這缺氧機制的調控。當然，是哪些基因受到調控，自然也得論細胞而自處了。但廣從細胞生長、分裂、存活，甚至是細胞移動，都可以受到HIF-1 的牽制。