2022.01.08 譯者 / 蔡蘊明｜國立臺灣大學化學系名譽教授

至於 2018 年諾貝爾化學獎所表彰的另一份工作，則是將定向演化導向了製藥，所產出的藥物能中和毒素，或對抗自體免疫疾病的進展，甚至在某些病例中治癒轉移的癌症。這是由一個能感染細菌的小小病毒所扮演的重要角色，而這個方法被稱為「噬菌體顯示」（phage display）。 史密斯運用噬菌體 經常發生的情況是，科學走了一條無法預測的路徑。在 1980 年代的上半期，當史密斯開始使用噬菌體──能感染細菌的病毒──主要是期望它們能用在基因選殖。此時 DNA 科技仍未成熟，而人類基因體仍是一塊未開發的土地，研究人員知道製造身體所需蛋白質的所有基因都存於其中，但是想要指認某一個蛋白質的基因，就好像在大海中撈針一樣困難。 不論如何，對能找到那個基因的科學家而言，將具有極大的益處。運用當時最新的基因學工具，基因可以插入細菌中──靠著一點運氣──該細菌能製造出大量想要研究的蛋白質，這整個程序被稱為基因選殖。而史密斯的想法是，尋找基因的研究人員可以透過一個巧妙的方式，運用噬菌體來做到。

噬菌體：一個蛋白質與其未知基因的連結

噬菌體本質上具有很簡單的構造，它含有一小段的基因物質，封裝在一個由保護蛋白質形成的鞘膜中。當複製時，會將它們的基因物質注入細菌中，綁架細菌的代謝系統，接著利用細菌製造出噬菌體基因物質的拷貝，以及形成保護鞘膜需要的蛋白質，由此產生新的噬菌體。 史密斯的盤算是研究人員應可運用噬菌體的簡單構造，找出一個已知蛋白質的未知基因。在此時，已經有一些大型的分子庫存在，其內含有許多各種未知基因的片段，他的構想是這些未知基因的片段，可與形成噬菌體鞘膜的一個蛋白質基因融合，當新的噬菌體製造出來時，這個未知基因對應的蛋白質，就會出現在這個噬菌體的表面，與形成鞘膜的一個蛋白質結合在一起。

抗體可釣出正確的蛋白質

這個做法會導致生成一個噬菌體的混合物，各帶有許多不同的蛋白質於其表面。史密斯推論在下一個階段，研究者應能利用抗體，將帶有各種已知蛋白質的噬菌體，自這碗湯液中釣出。抗體是一些具有導向飛彈功能的蛋白質；它們能從數萬種蛋白質中，以高度的精準度，辨識並束縛住一個特定蛋白質。利用一個已知蛋白質的抗體，如果研究者能逮住一個自這碗湯液中釣出的東西，就可以順帶釣出這個蛋白質對應的未知基因。 這是一個漂亮的構想，而史密斯於 1985 年證實那是可行的，他製造出了一個噬菌體，其表面攜帶了一個蛋白質的部份胜肽，運用一個抗體，成功的將這一個他製造的噬菌體，由含有許多不同噬菌體的湯液中釣出。 透過這個實驗，史密斯建立了現在被稱為「噬菌體顯示法」的基石。此法的精彩處在於它的簡便，它的長處則是將噬菌體當成一個蛋白質與它的基因之連結。不過此法卻在基因複製的領域之外，取得其最主要的突破性進展；在另外一方面，於 1990 年左右，幾組研究人員開始運用噬菌體顯示法，來發展新的生物分子。其中一個採用此技術的人就是溫特（Gregory P. Winter）。感謝他的研究，使得噬菌體顯示法現在帶給人類更大的福祉，要瞭解其原因，我們需要對抗體進一步的認識。