揮之不去的臉紅紅--

酒糟：最新診斷與治療法則

國泰綜合醫院皮膚科 主治醫師  俞佑

四十七歲的張小姐，長年為臉部泛紅所苦。這種泛紅，說不出特別癢，但有時候刺刺的、熱熱的、脹脹的，特別是不小心吃到含有酒成分的食物，或者在廚房做菜接觸到熱熱蒸氣的時候，更是紅得厲害。究竟是什麼原因，讓她的臉紅困擾不已呢？

認識酒糟

酒糟是一種慢性皮膚發炎的疾病，主要發生在臉部中央部位，有幾個最常見的特徵：臉部潮紅(flushing)與泛紅、微血管擴張(telangiectasia)、發炎的紅色丘疹(papule)和膿皰(pustule)。

誰比較容易得到酒糟？

根據統計，酒糟好發於三十歲到五十歲的人，淺色人種比較常見。女生得到酒糟的比例略高於男生，不過，女生較少得到嚴重的酒糟。家族如果有酒糟病史的人得到酒糟的機會也較高。酒糟在青春痘患者當中的比例也較高。

酒糟分成哪幾種？

酒糟依據外觀與型態的不同，可以分成四大類

泛紅及微血管擴張型酒糟(第一型)

丘疹及膿皰型酒糟(第二型)

酒糟鼻型酒糟(第三型)

眼部酒糟(第四型)

酒糟的成因是什麼？

酒糟的成因之謎目前仍然未完全解開，不過在科學家的努力之下，大致上可分為幾個層面：

J Am Acad Dermatol 2015;72:749-58.

(一)  先天免疫系統(innate immune system)的調節失常

Ø  酒糟患者的cathelicidin和kallikrein 5(KLK5)表現增加。Cathelicidin原本在皮膚中的功能是一種抗微生物的胜肽蛋白，而KLK5則是一種絲胺酸蛋白酶(serine protease)，負責將Cathelicidin轉換為其活化的型態「LL-37」。

Ø  除此之外，酒糟患者的Toll-like receptor 2(TLR2)亦上升。TLR2是一種類鐸受體，主要功能是在辨識入侵體內的病原體並活化相對應的免疫反應。TLR2本身可活化前述的KLK5。

Ø  酒糟病人體內的基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase, MMP)上升。MMP亦可以活化前述的KLK5。

(二)  微生物的刺激

Ø  毛囊螨(Demodex folliculorum)和金黃色葡萄球菌都可藉由刺激前述的TLR2來引發酒糟。

Ø  酒糟患者的幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)帶原率較健康者為高，且較容易帶原高毒性的菌株。

Ø  蔬菜芽孢桿菌(Bacillus oleronius)會刺激酒糟患者產生更多的MMP9、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)、Interleukin-8等發炎物質。

(三)  紫外光

Ø  紫外光的曝曬會增加皮膚中的自由基與活性氧化物(reactive oxygen species)，可藉由前面所提及的TLR2活化KLK5路徑的方式造成發炎。

(四)  神經系統的調節異常

Ø  環境中的一些刺激，如溫度變化、辛辣的食物、情緒壓力、運動、發炎等等，會刺激末梢神經和角質細胞上的「瞬態感受器電位陽離子通道transient receptor potential cation channel」，包括TRPV1-4及TRPA-1等。

Ø  這些過度活化的離子通道會進而造成酒糟的臨床症狀。

(五)  皮膚障壁(barrier)功能缺損

Ø  酒糟病人的皮膚，其「經表皮水分流失(Transepidermal Water Loss, TEWL)」比健康者的程度嚴重，而表皮含水量也較健康者來的低。

Ø  上述變化可能與酒糟病人皮膚內「絲胺酸蛋白酶」含量增加有關，也是未來藥物研發值得著力的目標。

如何預防酒糟？

酒糟會被許多外來因子刺激而惡化，包括吹風、紫外線的曝曬、過熱或過冷的溫度、運動、辛辣的食物、酒精、熱飲、生理或心理上的壓力等等。因此，上述的因素應該盡量避免。除此之外，臉部非必要的外用保養品或藥品也應該盡量減少使用。

我有酒糟，日常生活方面可以如何保養？

正如前面所說，酒糟病人的皮膚障壁功能較正常人薄弱，表皮的水分流失較多，因此，使用低過敏性的保濕劑可以減少酒糟的嚴重程度。除此之外，合宜的防曬產品可以減少紫外光誘發LL-37，進而減少自由基與活性氧化物的生成，避免惡化酒糟。

酒糟的外用治療用藥有哪些？

首先列出美國食品藥物管理局(FDA)核可的用藥，有足夠的研究證實有效。

(一)   乙酰磺胺(Sodium sulfacetamide)

這種含硫的藥物，被應用在青春痘及酒糟的治療可算得上是歷史悠久。複方成分製劑包含10%的乙酰磺胺鈉及5%的硫磺。這類的藥物具有降低發炎的效果，特別是對於同時有酒糟與脂漏性皮膚炎的人更為適合，因為可以同時改善兩者的症狀。

(二)   杜鵑花酸(壬二酸，azelaic acid)

這種酸類主要是藉由抑制前面所說的KLK5及Cathelicidin路徑，來緩解酒糟的發炎反應。

(三)   甲硝基羥乙唑(metronidazole)

Metronidazole是一種常用的抗生素，主要用於對付厭氧菌種，應用在酒糟方面的治療也已經有超過一甲子的歷史。不過實驗證實，在治療酒糟方面，其實運用的是它的另一項功用：減少活性氧化物的生成，並且中和掉已生成的活性氧化物。

(四)   α-腎上腺素受器促進劑(α-adrenergic receptor agonist)

這是最新被核准應用於酒糟治療的外用藥物。其中0.5% Brimonidine藥膏已經上市。腎上腺素受器促進劑可以促進皮膚中小動脈的管壁平滑肌收縮，減少對表皮的血流供應，進而大幅改善外觀上皮膚泛紅的情形。不過，對於發炎的丘疹病灶以及微血管擴張則沒有療效。另種新藥oxymetazoline亦已經進入臨床人體試驗的最後階段。

其餘尚未得到FDA正式核可，但有研究報告具療效的外用藥物包括：

(一)   A酸

外用A酸(如Tretinoin)，其作用機轉在減少TLR2的表現，緩解發炎。同時，具有促進皮下結締組織修復的功能。

(二)   calcineurin inhibitor

這類的藥物(如Protopic普特皮、Elidel醫立妥)可抑制T淋巴球的活化，減少發炎物質的分泌，改善整體發炎的情形。

(三)   macrolide類抗生素

(四)   benzoyl peroxide抗菌劑

(五)   除寄生蟲藥(如permethrin、ivermectin)

藉由抑制皮膚表面毛囊螨的生長，達到改善酒糟的效果。

酒糟的口服治療用藥有哪些？

美國食品藥物管理局(FDA)核可於酒糟治療的口服用藥只有一種：

(一)   四環素類抗生素

四環素類的抗生素(如Doxycycline、Minocycline、Tetracycline)，應用在酒糟的治療上已有超過五十年的歷史。一般而言，我們認為這類藥物治療酒糟的機轉不在於其殺菌的能力，而是它具有抗發炎的效果，因此，應用在酒糟治療時所需的劑量也比用於殺菌時的劑量來得低。四環素類的藥物可減少MMP、發炎細胞激素和活性氧化物的生成，並且抑制一氧化氮所引起的血管擴張。

其餘尚未得到FDA正式核可，但有研究報告具療效的口服藥物包括：

(一)β-腎上腺素受器阻斷劑(β-blocker)

這類的藥物一般常用於治療高血壓，可以促進真皮膚中小血管的管壁平滑肌收縮，故而可減少泛紅與潮紅的情形。

(二)   口服A酸

口服A酸(如Isotretinoin)可應用在第一線治療反應不佳的嚴重酒糟病人，藉由減少TLR2的表現，緩解發炎。

未來的治療展望

(一) 絲胺酸蛋白酶抑制劑

前面有提到，「絲胺酸蛋白酶(serine protease)」與皮膚內生性發炎物質的產生有關係，因此，推論抑制這個酵素可以改善酒糟也是很合理的。目前已有一種外用的絲胺酸蛋白酶抑制劑ε-aminocaproic acid(ACA)正在進行試驗中，已有初步的療效報告。

(二) 肥大細胞穩定藥(mast cell stabilizer)

這類的藥物早已被應用在氣喘兒童的治療上，而目前認為，肥大細胞在cathelicidin引起的一連串發炎反應中也扮演著重要角色，因此，使用cromolyn sodium這種肥大細胞穩定藥物來治療酒糟，在臨床試驗中也取得了初步的成果。

結語

酒糟雖然惱人，但並非無藥可醫。良好的生活習慣培養，避免外界的刺激物及皮膚防曬與保濕是最基本的工作。請與您的皮膚科醫師討論，用最適合您的藥物改善您的酒糟，揮別紅紅臉的困擾。

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