新冠病毒難攻克的原因找到了！原來是模仿人mRNA“帽子結構”，即時逃脫免疫識別

2020/07/31

SARS-CoV-2能模擬人的mRNA修飾過程來“偽裝”自己，從而順利地逃過免疫系統的識別。

去年年末，新冠病毒(SARS-CoV-2) 的“突襲”在全球掀起了一場“腥風血雨”，歷時半年，令全國人民欣慰又自豪的是，中國的新冠疫情已經得到了較好地控制。然而，這個“折騰”得全球不得安寧的病毒到底為什麼那麼難消滅呢？

近日，《NatureCommunication》發表了一篇名為“Structuralbasis of RNA cap modification by SARS-CoV-2”的文章，為我們解答了疑惑。該項研究發現：原來，SARS-CoV-2能模擬人的mRNA修飾過程來“偽裝”自己，從而順利地逃過免疫系統的識別。

該研究揭示了SARS-CoV-2病毒mRNA加帽封端的具體機制並發現了可用於治療的抗病毒位點，將為新冠肺炎(COVID-19)的治療提供了一個新穎的解決策略。

Doi：10.1038/s41467-020-17496-8

據先前的研究可知，SARS-CoV-2通過多種病毒非結構蛋白的膜結合酶複合物來複製和轉錄其RNA。在RNA合成過程中，為了“偽裝”真核生物mRNA的結構，SARS-CoV-2會通過S-腺苷甲硫氨酸(SAM)甲基化mRNA的第一個核苷酸的核糖2-O，對病毒mRNA的5’末端進行“加帽修飾”，完成從RNA“帽0”(Cap-0, me7GopppA1)到RNA“帽1”(Cap-1, me7GopppA1m)的轉變。

nsp16和nsp10(非結構蛋白)的活性可影響SARS-CoV-2的“加帽修飾”過程。nsp16需要與nsp10結合才能發揮甲基轉移酶功能，形成的nsp16/nsp10複合物對於病毒RNA的合成和穩定以及病毒的增殖有著重要作用。

在本研究中，研究人員成功觀察到在同源RNA底物類似物和甲基供體SAM的存在下，SARS-CoV-2nsp16和nsp10三元複合物的高解析度結構(解析度高達1.8 Å)。

SARS-CoV-2 nsp1/nsp10三元複合物的整體結構

此外，他們發現nsp16/nsp10異二聚體是通過甲基化SARS-CoV-2mRNA第一個核苷酸核糖的2-O形成的。研究人員還與登革熱病毒(PDBID：5DT0)和牛痘(PDBID：1AV6)的核糖2-O的結構進行了比較，結果發現，RNA/DNA病毒中RNA帽的幾何排列構象不同，並推測可利用SARS-CoV-2RNA帽的特殊結構設計特異性的抗SARS-CoV-2病毒的藥物。

RNA帽和SAM結合和甲基化過程(紅色棒："RNA帽")

接下來，為了更清楚獲得性突變在SARS-CoV-2nsp16中發揮的作用，研究人員對比了三個亞類(α，β和γ)的冠狀病毒株的nsp16序列，有趣的是，SARS-CoV-2nsp16中存在的突變和紐約市暴發的COVID-19的有關病毒株有著高度的相似性。此外，他們還找到了一個重大發現：nsp16中存在其他可被替代的配體結合位點，可用于結合小分子。

nsp16中的其他配體結合位點

這意味什麼呢？簡單來說，科學家利用這些新的發現，有望開發出能抑制nsp16形成複合體的小分子藥物，從而阻斷SARS-CoV-2的“加帽修飾”的過程，機體的免疫系統便可識別出SARS-CoV-2病毒，從而避免機體被病毒侵襲。

總之，該項研究揭示了SARS-CoV-2病毒複製過程中所需的一種關鍵酶的3D結構，還發現了在此結構中存在抑制該關鍵酶的結合位點。試想，或許我們可以通過nsp16的可替代的結合位點設計出靶向SARS-CoV-2和新出現的冠狀病毒的藥物。這將是我們對病毒現有認識的基礎上，又向前邁了重大意義的一步。