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中山醫學大學 鯽魚水萃物動物實驗證實有效改善二型糖尿病以活體試驗探討鯽魚水萃物對於STZ誘發糖尿病小鼠 血糖調節、血紅素及其抗氧化方面的影響 結案報告(完整版) 產學合作計畫-技術及知識應用型 委託執行期間： 98年11月01日至99年10月31日 委託執行單位： 中山醫學大學 營養學系（所） 委託計畫主持人： 徐成金 教授 Introduction 「糖尿病」多年以來一直是國人十大死亡原因之一。此一病患族群數量龐大，而且每年都有許多新的個案發病。糖尿病是一個對個人、家庭、社會乃至國家醫療財政影響深遠的慢性疾病，而國內每年投注在糖尿病的藥物、醫療、復健、衛教等資源也是相當可觀。近年來對於糖尿病的病因、致病機轉和併發症等有更深的瞭解，因此將糖尿病分為第1型糖尿病(Type 1 diabetes)、第2型糖尿病(Type 2 diabetes)、妊娠型糖尿病(Gestation diabetes mellitus，GDM)及其他特定型糖尿病等共四大類型，其中又以第2型最為常見且罹病的人數也最多。目前對於糖尿病診斷標準是依據美國糖尿病學會(American diabetes association，ADA)在1997年6月對糖尿病診斷所做的最新修訂標準(1): 1.隨機血糖值≧200 mg/dl，合併有典型症狀-多吃、多喝、多尿及體重減輕。 2.空腹8小時候血糖值有兩次≧126 mg/dl。 3.OGTT 兩小時後血糖值≧200 mg/dl。 以上三項只要有一項符合即可診斷為糖尿病。 而胰島素是調節血漿中葡萄糖濃度的關鍵荷爾蒙，因此它與葡萄糖的恆定息息相關。它是由胰臟蘭氏小島中的β-細胞所產生的。胰島素參與體內許多重要的恆定，最重要的角色之一就是調節葡萄糖的恆定(glucose homeostasis)。當血漿中葡萄糖濃度上昇時，胰島素就會分泌增加以刺激細胞及周邊組織對葡萄糖的攝取、增加肝醣的合成、抑制肝醣分解及糖質新生作用，最後使血糖恢復至正常範圍(normoglycemia)(2)。 近年來，由於生活習慣的西化，導致許多慢性病的發生，國人罹患第2型糖尿病的比例也日益增加。台灣地區的糖尿病型態以第2型糖尿病為主，約佔罹患率的95%左右。而糖尿病的高致死率，常因伴隨併發症的發生包括腎病變、視網膜病變、神經病變、血管病變等。其重要致病機轉包括：多元醇路徑(polyol pathway)的活化，細胞內的葡萄糖經醛糖還原酶(aldose reductase)作用還原為山梨糖醇(sorbitol)，醛糖還原酶是存在於人體中酵素的一種，具有解毒的功能。在糖尿病時，醛糖還原酶會被活化(up to 30%)並參與多元醇路徑，並且扮演關鍵酵素的角色。而山梨糖醇再經過山梨糖醇去氫酶(sorbitoldehydrogenase)氧化為果糖，此即為多元醇路徑，而此反應會耗去大量的輔因子如NADPH。而糖尿病患者細胞內葡萄糖濃度過高，並在輔因子缺乏下，使細胞內聚積大量過氧化物因而造成傷害。另外當人體處於高血糖狀況下，增加葡萄糖代謝成山梨醇，同時又因為山梨醇去氫酶的活性並不與醛糖還原酶呈現等比例的增加，因此細胞內山梨醇的含量與濃度就會大量增加。山梨醇本身為極性分子，不易通透細胞膜;故因而在細胞內堆積，進而影響細胞滲透壓的平衡調節導致細胞代謝與功能的損傷，因而造成糖尿病併發症之發生(3~4)。 藥膳就是利用藥用植物與特定食物的有機結合，發揮藥食同源的特性可以使食用者的身體得到滋補，使疾病獲得改善與排除。根據〝本草綱目〞中所描述，鯽魚味甘、性溫，鯽魚又稱作鮒魚，學名為Carassius auratus，屬於鯉科，有健脾益氣、清熱解毒、利水消腫、通血脈等功能，又根據〝中藥寶典〞的記載，諸魚皆屬火，唯獨鯽魚屬土，絕不上火，可補肝氣、健脾胃、通血脈、益經絡等功能。因此本計畫的目標之ㄧ就是要探討鯽魚水萃物的補充是否能降低糖尿病體內病變的發生及改善血糖異常之現象。另一方面，在疾病狀態下，身體組織間長期處於高血糖之狀態，將會導致體內許多的蛋白質進行糖化作用，生成不可逆之糖化終產物(AGEs)。而此產物會使體內的GSH耗盡導致氧化壓力增加造成組織之傷害。因此本計畫的另一個目標就是要探討鯽魚水萃物的補充是否能減少AGEs的產生並改善醣類代謝障礙及減緩GSH耗盡之情形，有助於降低體內之氧化壓力及併發症的發生。 2 第 2 頁，共 18 頁 Material and Methods 1.實驗動物： 使用體重達24g的雄性Balb/c小白鼠，以衛生署所公佈之第2型糖尿病之實驗動物模式實施誘發，即將Balb/c小白鼠空腹一夜後由尾靜脈注射溶於生理食鹽水中並以1M檸檬酸緩衝(pH 4.2)之Streptozotocin(65mg/kg)並加上Nicotinamide（230mg/kg）誘發第2型糖尿病(5)。在注射後第7天利用血糖機檢測血糖反應，判定是否成功誘發第2型糖尿病。再餵食老鼠含有1倍（低劑量）或5倍劑量（高劑量）之鯽魚水萃物飼料飼養4、8、16週後，將老鼠犧牲取血液及肝、腎等組織做各項分析，觀察鯽魚水萃物改善第2型糖尿病之效果。鯽魚的水萃物則是由良利貿易有限公司製作提供。實驗以2重複進行。 2.實驗組別分組：每組10隻；實驗以2重複進行 正常組(N):正常老鼠餵食一般飼料。 第2型糖尿病組(D): 第2型糖尿病老鼠餵食一般飼料。 第2型糖尿病餵食鯽魚水萃物低劑量組（DL）: 第2型糖尿病老鼠餵食含有鯽魚水萃物一倍劑量之飼料。 第2型糖尿病餵食鯽魚水萃物高劑量組（DH）: 第2型糖尿病老鼠餵食含有鯽魚水萃物五倍劑量之飼料。 3.分析測定項目: 1. 空腹血糖測定 每週定期抽取小鼠尾靜脈血液，測量其血糖值。 2. 血漿中Insulin含量、Total cholesterol（TC/總膽固醇）、Triglyceride(TG/三酸 甘油酯)。 3. 血漿及肝、腎臟中GSH、GSH Peroxidase及Catalase等抗氧化酵素的活性 及TBAR值，和體內多元醇路徑酵素活性測定Aldose reductase(4,10,13)。 3 第 3 頁，共 18 頁 4. 葡萄糖耐性（OGTT）測定(5) 在空腹4小時以上之後，以口服（2g/kg）方式給予實驗動物葡萄糖，然後 分別在給糖前與給糖後的30、60、90和120分鐘（觀察血糖濃度恢復到基 礎線情形）採血測定血糖值。 5.利用血糖值及血漿中Insulin含量計算胰島素阻抗性及葡萄糖不耐的程度(9) 6. 統計分析 實驗結果以student`s t-test比較組間差異。結果以mean ± SD表示。 p <0.05表示具有統計上的意義。 4 第 4 頁，共 18 頁 Results 實驗結果發現誘發第2型糖尿病的小鼠，血漿中的TG在第4、8、16週都有明顯上升（如圖1），而在飼料中添加了一倍劑量及五倍劑量的鯽魚水萃物之後可以明顯的下降血漿中的TG的含量。而在膽固醇方面，亦有相同的趨勢；誘發第2型糖尿病的小鼠，血漿中的TC在第4、8及16週都有明顯上升（如圖2），而餵食鯽魚水萃物低劑量及高劑量4、8及16週之後，也都有明顯下降血漿中的TC的含量。 在胰島素及血糖方面，誘發第2型糖尿病的小鼠的血糖都有上升並且明顯高於正常組（如圖4），而且隨著週數增加有越來越高的趨勢。而在餵食鯽魚水萃物低劑量及高劑量4、8及16週之後，血糖雖未達明顯差異但有逐漸下降的趨勢。在餵食4週後，低劑量及高劑量組在實驗動物中約有2/10的動物呈現血糖下降的情形。當餵食8週後，低劑量及高劑量組在實驗動物中約有2/10及4/10的動物呈現血糖下降的情形。而餵食達16週後，實驗動物中血糖下降的情形在低劑量及高劑量組可達5/10及7/10的比例。而在胰島素方面，在誘發糖尿病4、8週後，胰島素有明顯高於正常組；在第16週時，胰島素雖仍高於正常組但統計上與正常組比較未達明顯差異。在餵食鯽魚水萃物低劑量及高劑量組經4、8及16週之後，則有下降至與正常組相同的趨勢。 以HOMA指數來看，誘發第2型糖尿病的小鼠其胰島素阻抗的情形無論在第4、8及16週均明顯的增加，在餵食了鯽魚水萃物之後於第8及16週在低劑量及高劑量組均可有效降低HOMA指數值。 在本實驗中，我們也以葡萄糖耐性測定觀察餵食鯽魚水萃物在不同時間點時的作用。結果發現隨著餵食時間的增加，呈現血糖較易降回基準值（Base-line）之血糖不耐改善現象（如圖6~8）。另外因長期處於血糖高於正常值的狀態，極易產生體內糖化壓力及氧化壓力的上升。從血漿中TBAR值的濃度，我們發現隨著飼養時間的增加，體內的氧化壓力逐漸累積增加，而在餵食了鯽魚水萃物低劑量及高劑量4、8及16週之後，皆可有效下降血漿中TBAR值的濃度，降低體內的 5 第 5 頁，共 18 頁 氧化壓力（如圖9）。 我們也測試了肝臟中抗氧化作用的情形，發現在肝臟的抗氧化系統中，在誘發第2型糖尿病的小鼠中皆有明顯抗氧化能力受損的情形；即GSH Peroxidase酵素的活性下降，但在餵食鯽魚水萃物之後，在高劑量組第8及16週可有效恢復GSH Peroxidase抗氧化的活性。而另一抗氧化酵素catalase在各組間則無明顯差異。在長期的糖尿病史中，常導致腎病變併發症的發生，在本實驗中，我們觀察了關鍵酵素aldose reductase酵素的活性，在餵食鯽魚水萃物之後，在低劑量及高劑量組都可有效下降aldose reductase的活性。 6 第 6 頁，共 18 頁 TG0255075100125150175200225NDDLDHmg/dlweek 4week 8week 16***###### 圖.1 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠血漿中TG(三酸甘油酯)之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 TC0255075100125150175200225NDDLDHmg/dlweek 4week 8week 16***##### 圖.2 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠血漿中TC(總膽固醇)之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 7 第 7 頁，共 18 頁 insulin00.511.522.533.54NDDLDHug/Lweek 4week 8week 16**### 圖.3 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠血漿中胰島素之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 blood glucose0100200300400500600700NDDLDHmg/dlweek 4week 8week 16*** 圖.4 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠血糖之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 8 第 8 頁，共 18 頁 HOMA index01020304050607080NDDLDHweek 4week 8week 16***#### 圖.5 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠HOMA指數之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。HOMA (homeostasis model assessment) index = [non-fasting plasma glucose(mmol/L) X non-fasting plasma insulin (μΜ/mL) ] /22.5 4 week OGTT01002003004005000123456mg/dlNDDLDH 圖.6 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠餵食4週後OGTT之影響 實驗分別記錄給糖前1=0分鐘與給糖後的2=30、3=60、4=90和5=120分鐘時的血糖值；#:表示與糖尿病組比較有顯著 9 第 9 頁，共 18 頁 8 week OGTT01002003004005000123456mg/dlNDDLDH# 圖.7 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠餵食8週後OGTT之影響 實驗分別記錄給糖前1=0分鐘與給糖後的2=30、3=60、4=90和5=120分鐘時的血糖值；#:表示與糖尿病組比較有顯著 16 week OGTT01002003004005006000123456mg/dlNDDLDH## 圖.8 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠餵食16週後OGTT之影響 實驗分別記錄給糖前1=0分鐘與給糖後的2=30、3=60、4=90和5=120分鐘時的血糖值；#:表示與糖尿病組比較有顯著 10 第 10 頁，共 18 頁 serum TBAR0123456NDDLDHμMweek 4week 8week 16***##### 圖.9 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠血漿中TBAR值之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 liver GSH Peroxidase050100150200250300350400450NDDLDHnmol NADPH/min/mg protein4 week8 week16 week***## 圖.10 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠肝臟中GSH Peroxidase酵素之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 11 第 11 頁，共 18 頁 kidney aldose reductase0510152025NDDLDHnmol NADPH/min/mg protein4 week8 week16 week***#### 圖.11 鯽魚水萃物對糖尿病小鼠腎臟中aldose reductase酵素之影響 *:表示與正常組比較有顯著差異(p<0.05)；#:表示與糖尿病組比較有顯著 差異(p<0.05)。 12 第 12 頁，共 18 頁 Discussion 從本實驗結果得知鯽魚水萃物對於誘發第2型糖尿病小鼠的血糖控制具有正面的效果，首先在血脂部分，誘發第2型糖尿病小鼠因胰島素阻抗所導致的代謝障礙，使血漿中TG有上升並且高於正常組，而在餵食含有一倍劑量及五倍劑量的鯽魚水萃物後則有下降的情形。代謝症候群最後會導致第2型糖尿病的發生(6~7)，因此血脂的控制不良（dyslipidemia）、過多的游離脂肪酸的產生、胰島素阻抗的發生都會加速第2型糖尿病的發生。因此在本實驗中發現飲食中添加了鯽魚水萃物可以下降血漿中TG的含量，並使得胰島素的敏感性增加；而且可以減少過量的游離脂肪酸產生所導致的胰島素阻抗性。因此證實飼料中添加鯽魚水萃物將對第2型糖尿病小鼠有實質的幫助。此結果與Goldberg等人的研究結果相類似(12)，即良好的血糖控制將可以有效幫助改善血脂的控制不良。而另一方面推測鯽魚水萃物中可能含有可活化過氧化小體增生活化受器（PPAR）的成分（ligands），使得促進體內脂質的代謝利用而達到降血脂及降血糖的效果，但此方面的推論仍需進一步透過報導基因（reporter gene）的實驗及Transactivation Assay加以證實。而在血漿中TC的部分鯽魚水萃物同樣具有下降的作用，糖尿病小鼠餵食含有一倍劑量及五倍劑量的組別都可有效的下降第2型糖尿病所引起的總膽固醇的上升。 對於第2型糖尿病小鼠的血糖控制的效果，結果發現在誘發第2型糖尿病小鼠中，因發生胰島素阻抗（insulin resistance）的情形，使得血漿中胰島素濃度升高但血糖並沒有因此下降，呈現葡萄糖耐受不良的情形。而在餵食含有一倍劑量及五倍劑量之鯽魚水萃物之後，則有改善情形。此即降低了周邊組織的胰島素阻抗性（如圖3）並且增加了周邊組織對於血糖的利用率（如圖4），所以血糖亦呈現下降趨勢。先前研究發現，良好的血糖控制可以延緩糖尿病併發症的發生及降低糖尿病的發生率（8）。因此本實驗亦證實飼料中添加鯽魚水萃物也對第2型糖尿病小鼠血糖的穩定作用有效。而更進一步地，我們利用HOMA指數（9）來比較時，結果發現誘發糖尿病小鼠在餵食鯽魚水萃物之後，確實可有效下降胰島素 13 第 13 頁，共 18 頁 阻抗的情形，並避免了胰臟β細胞的繼續惡化。因為利用HOMA指數來觀察，將可以同時考量到胰臟β細胞的的實質狀況及胰島素的分泌作用及葡萄糖利用率的情形。因此更加證實了鯽魚水萃物的實質功效。 在本實驗中，我們也以葡萄糖耐性測定來觀察確認鯽魚水萃物改善血糖的情形。利用觀察血糖濃度恢復到基礎線情形（以正常組為基礎線）來發現血糖不耐情況的改善現象。結果發現誘發第2型糖尿病小鼠在口服給予2g/kg的葡萄糖之後，於實驗進行三十分鐘後血糖達最高值，而在糖尿病組血糖上升的幅度明顯高於正常組，且之後監測的2小時內的時間點均明顯高於正常組。而在餵食鯽魚水萃物低劑量及高劑量之後，可以使得血糖濃度較易恢復到基礎線，且在第16週時，低劑量及高劑量組有明顯改善血糖不耐的情形（如圖6~8）。 有關對於模擬第2型糖尿病動物模式中血糖方面的改善情形，依所給予的鯽魚水萃物在不同時間上的觀察，發現會因所給予的時間長短而反應出血糖濃度上有改善的趨勢。雖然統計上並無非常明顯的降低血糖現象，但如以HOMA指數之數據則發現確實有降低的傾向，即下降了胰島素阻抗性和葡萄糖不耐的現象但增加了葡萄糖的利用率，且在於insulin表現方面也與糖尿病組有明顯下降趨勢。此點以LPS投與增加氧化壓力時，在給於鯽魚水萃物組的抗氧化數據上可觀察出具有抗LPS所誘發之氧化壓力的作用。或許可以說明在於抗氧化作用上，使糖尿病模式動物的胰臟細胞得到抗氧化上的緩衝作用，促使insulin阻抗性降低，同時回復及發揮了insulin應有的降血糖機制，故統計上雖未達明顯差異(P<0.05)，但卻是值得繼續實驗追蹤觀察與研究探討。 此外，在血漿中的TBAR值也反應出了因血糖的控制不良，導致體內因過多的血糖所產生的氧化壓力也日益增加，而在補充了鯽魚水萃物後，則可下降氧化壓力過高的情形。而此結果也呼應了血糖的穩定控制與有效下降血漿中的TG及TC的含量，對於體內環境的壓力減輕是有幫助的。而在體內的抗氧化系統中，我們觀察了肝臟的抗氧化系統(13)，發現GSH的含量及Catalase的活性在組別間並沒有明顯的差異，只有在誘發第2型糖尿病小鼠肝臟中GSH Peroxidase的部分有 14 第 14 頁，共 18 頁 明顯的活性下降，在餵食8及16週後，高劑量組有恢復的情形。此與Maritim等人的研究結果不同(13)。許多先前的研究發現，Catalase參與含量較高的H2O2濃度的解毒作用，而GSH Peroxidase則對低濃度下的H2O2濃度較敏感，且在糖尿病的狀態下，GSH Peroxidase易受到糖化作用或自由基催化下的去活化作用影響而失去活性(14~15)。而本實驗是誘發第2型糖尿病小鼠的模式，因此推測鯽魚水萃物改善體內的氧化壓力可能不是透過回復肝臟中的抗氧化酵素的活性來達成。可能是因改善了長期以來血糖控制不良的情形；增加了周邊組織對葡萄糖的利用率，進而使氧化壓力下降，故對體內的抗氧化系統仍有助益。 而在延緩體內併發症的發生方面，我們以腎臟中的關鍵酵素-醛糖還原酶作指標(4,16)，結果發現模擬第2型糖尿病的動物身上，醛糖還原酶的活性都明顯增加，在補充了鯽魚水萃物8及16週後，有使醛糖還原酶的活性下降，有助於延緩腎病變的發生，對於改善第2型糖尿病所導致併發症的發生有下降作用。此外，多元醇路徑的活化也會造成體內NADPH的耗盡，使得體內的抗氧化能力下降(17)。因此鯽魚水萃物對醛糖還原酶的活性下降也有助於幫助體內抗氧化環境的恆定。 15 第 15 頁，共 18 頁 因此本實驗結果證實： （1）鯽魚水萃物對於第2型糖尿病小鼠的血脂(總膽固醇及三酸甘油酯)控制具有 改善的效果。 （2）在第2型糖尿病小鼠血糖值之觀察結果中，雖然各個時間點未達明顯差異 (P<0.05)，但每個時間點的血糖下降的情形有增多的趨勢，即有利於穩定 血糖，因此當持續增加樣本數時將可以看出明顯之差異。未來將持續進行 追蹤觀察。 （3）在調節血糖之效果外，鯽魚水萃物對於體內胰臟β細胞的惡化及糖尿病併發 症的延緩上應具有一定功效，但仍待進一步的細胞實驗證實(10)。 （4）鯽魚水萃物對於體內的抗氧化環境有實質的幫助，不僅對血漿中的TBAR 值即氧化壓力有下降作用，且對肝臟中的抗氧化酵素活性具有保護作用， 可減少其活性受損下降。 （5）鯽魚水萃物對於腎臟中的醛糖還原酶有下降作用，有助於延緩體內併發症 的發生。 16 第 16 頁，共 18 頁 Reference 1. 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