生化家呂阿戀(左)與夫婿張道穎合影

來自社子島的生物化學家

─ 呂阿戀的故事

                                                                                                              張道穎

                         2015年十月，瑞典斯德哥爾摩的皇家科學院發佈諾貝爾獎的得獎人，美國杜克(Duke)大學生物化學系的摩德瑞西教授（Paul Modrich) 和其他兩位科學家因為在遺傳基因 DNA 修補的研究得到今年的諾貝爾化學奬。

   Dr.Paul Modrich在瑞典斯德哥爾摩領諾貝爾獎

                     摩德瑞西的研究開始於八十年代初期，這項研究工作有一位出身台北社子島的女生物化學家參與並且做出初始的重要貢獻。

                     社子島位於台北市西北角，淡水河和基隆河在社子島的尖端會合，然後沿著關渡和觀音山下的八里流向淡水鎮，由此注入大海。社子島是台北市最後一塊尚未開發的地區，一直到現在，不但禁建不准加蓋房子，道路也不能拓寛。

            社子島地圖

                  四十五年前此區被列為洩洪區，每年颱風來時，極易淹水，有時再加上海水倒灌，整個區域都被淹沒了，居民深以為苦。約三十多年前，市政府蓋了六公尺高的堤防，解決了颱風季淹水問題。

               這堤防上的道路現在成為腳踏車運動者的樂園，天氣晴朗時，堤防上就有很多人在騎車，騎車運動的人同時也可以欣賞沿途秀麗的風景，正面可看到高聳的觀音山和寛廣的淡水河，另一方向可看到陽明山，大屯山，七星山等台北近郊山嶺。

                 社子島風光

               以前這地區的居民很多是以農為業，有很多菜園，這些菜收成後供應台北市民的需求。現在種菜的人愈來愈少了，年輕人往外發展。居民都盼望著台北市規劃好的社子島計劃，趕快付之實現。此地離開台北市區只有三十分鐘的車程，發展之後很快就會使這區域繁榮起來。

                   社子島的菜園

                  在六〇年代初期，此地一個呂姓家庭中，有一位小女孩念完小學六年級即將畢業。按照農家的習慣，一位女孩子讀完小學已經不錯了，畢業後可以到田裏幫忙種菜，同時也可以料理家事。這時候這位女生的小學老師做了一件事，這件事改變了這個小女孩的一生。

                   按照當時台北市的規定：每個小學的畢業生中，成績最好的男生和女生各一名，可以免試而直升初中 （當時還沒有國中）。這位老師拜訪了呂家，對女孩子的父母説：你們的女兒不升學，實在太可惜了，她根本不需要考試，她可以被保送進入當地的初級中學。在這種情況下女孩子的父母答應讓她升學，於是她就進入離家最近的士林初中就讀。

                   這女孩子有一個很鄉土的名字叫做阿戀。呂阿戀初中畢業後考入全省最好的學校-台北第一女子中學，從此寛廣的前程在她前面展開來。高中畢業她考入台灣大學植物學系，四年後又考上植物研究所生理遺傳組。每年在台大註冊的時候，一位註冊組的女士就會對她説：妳怎麼還在用這個名字？名字可以改啊，難道妳到美國讀了博士學位還要使用這個名字嗎？這一番話令她一度想要改名，不過並没有很積極，後來也就算了。

                    那時是七十年代初期，正是生物化學面臨革命性的發展的時期，一些剛剛由國外回來的教授，引進最新分子生物學和分子遺傳學，當時生物學的發展指向一個全新的領域。在這種氛圍下，呂阿戀完成碩士學位，在系裏當二年助教後準備出國進修。

                   1976年，呂阿戀申請到美國北卡羅來納大學教堂山分校的生物化學系，那時美國剛結束越戰不久，全國經濟情況並不好，政府資助學術的經費也大為緊縮，呂阿戀到這學校的第一學期，並没有奬學金資助。

                    那時候，她知道必須在課業上表現突出，才有希望得到獎學金。生物化學系有一個重要的課程，就是每一位研究生輪流到幾個實驗室去做八週的實習，在這期間研究生除了學習實驗技術外，還可以瞭解每個教授的研究內容，可做為選擇指導教授的依據，同時教授也有機會挑選他合意的學生。

                   在這時，阿戀第二個實習選了史塔福教授 （Darryl Stafford) 的實驗室，實習課結束後，史塔福教授極力爭取呂阿戀正式成為他的研究生。他後來説，看呂阿戀做了二、三星期後，他就決定不計代價一定要把這位學生留下來。

                   後來，呂阿戀就在史塔福教授指導下四年完成博士學位，這是一段在科學上成果豐碩而且非常愉快的合作經驗。史塔福教授經常對人說：我以前沒有收過台灣來的學生，不過以後我會收很多台灣的學生。呂阿戀畢業之後幾十年來和史塔福繼續保持很好的友誼。

                   呂阿戀完成博士學位後，史塔福教授推薦她到杜克大學生化系的摩德瑞西教授的實驗室，讓她成為摩德瑞西的博士研究員。史塔福的理由是他認為在北卡羅來納地區，摩德瑞西是最傑出的年輕教授。

呂阿戀與恩師暨2015年諾貝爾生化獎得主Dr.Paul Modrich合影

                       呂阿戀剛進這實驗室時，摩德瑞西正開始對遺傳基因 DNA 錯誤配對修補功能（mismatch repair) 產生興趣。當細胞分裂時，DNA 要先複製，然後才能把 DNA 平分到兩個新細胞內。可是DNA 在複製時有時會產生錯誤，正常的細胞內存在一種功能可以把不正確的配對修改為正確的配對。這種錯誤的配對如果沒有修正的話，基因的突變率會增加幾千倍。

                       摩德瑞西的構想是設計一套檢驗的方法，用這方法能夠在試管裏模擬這種修復DNA的功能，然後使用這種方法去研究DNA 修補功能的機制，這是呂阿戀到這實驗室時被交付的首要任務。

                       要在試管裏模擬DNA錯誤配對的修改功能首先要製造出一個環狀迷你DNA，此DNA含有一個錯誤的配對，而且這個錯誤配對必須位在一個DNA限制酵素能切斷的位置，錯誤配對的位置不能被限制酵素切斷，但是修改為正確的配對就可以被限制酵素切斷，所以DNA的修改能夠用DNA限制酵素來檢驗。

                       另外一個條件是要讓酵素系統可以分辨DNA雙鏈中那一條是需要修改的，在細菌中DNA的分子是有甲基化，但在合成新DNA時候，新製造出來的那一條尚未甲基化，所以細菌可以分辨那一條是新的那一條是舊的，如果發生錯誤配對時，是新合成那一條需要修改。

                        但是在人工製造的雙鏈DNA中，如何去做出一條有甲基化而另一條沒有甲基化？他們是利用一種噬菌體（phage)，分別生長在能使DNA甲基化的細菌，和不能使DNA甲基化的細菌，然後分別抽出噬菌體的DNA來，再把兩種DNA（甲基化和未甲基化）互相混合（hybrid) 形成雙鏈後，再分離出所需要的DNA，其中一條有甲基化，另外一條沒有甲基化。

                         再來最重要的步驟是抽取細菌的酵素系統，以便加入試管中，使人工製造的DNA得到修正。問題是細菌細胞抽出的酵素蛋白也含有其他各種物質，包括DNA分解酵素，以及會影響修補功能的物質，所以抽取酵素蛋白的過程的技巧就很重要，必須反復試騐，以求得到最適當的酵素蛋白。

                         經過一番努力，和不斷地改進反應條件，他們終於能夠在試管內模擬DNA 修補的功能。當這些實驗成功做出來後，尚未在科學期刋發表，可是消息已經傳出。在一九八二年基斯頓生化會議（Keystone meeting) 中，有一個實驗技術研討會（ Workshop )，由哈佛大學梅瑟生教授 ( Matthew Meselson ) 主持，梅瑟生也是研究DNA修補的先驅者之一，他邀請摩德瑞西到這會議來報告在DNA修補實驗的最新發展。摩德瑞西則派呂阿戀前往參加會議並在研討會上報告。據呂阿戀説，當她報告完後，在午餐時間梅瑟生教授特地來和她交談，並且問了一些問題，顯然對她的實驗很感興趣。

                        這個實驗方法發展出來後，就用來進行各種的實驗，更進一步地研究參與 DNA 修補的各種酵素，這些酵素也一個個被鑑定和純化出來。一九八〇年代摩德瑞西的實驗室發表了一序列重要論文，也因此摩德瑞西教授被選為美國國家科學院院士。

                         1984年，呂阿戀接受馬利蘭大學巴爾的摩分校生物化學系的助理教授職位。在這裏，呂阿戀有了自己的實驗室，可以獨立進行各種研究工作。呂阿戀教授繼續做DNA 修補的實驗，她在1987年和摩德瑞西的實驗室，各自獨立地發現在大腸菌另外一個酵素，這酵素也是負責修補DNA，但是和原先發現的 DNA 修補系統沒有關係，這個基因的發現指出 DNA的修復功能並不是由一個單一的系統在進行，細胞內存在著複雜的系統在保護DNA 的穩定性。全世界的 DNA 修補的研究也從細菌擴展到其他生物系統，如酵母菌，老鼠和人類的細胞。在人的細胞中如果 DNA 修補功能發生問題，會引起基因突變而產生癌細胞。

                       2015年的十月七日，瑞典斯德哥爾摩傳來消息：摩德瑞西教授和另外二位研究 DNA 修補的科學家得到今年諾貝爾化學奬。知道摩德瑞西得奬後，呂阿戀發送一個電子信向他道賀。

                       摩德瑞西在回信中向阿戀表示：「他所以能夠得奬是因為呂阿戀開始做的一些實驗奠定了以後發展的基礎。」

                    過了幾天，摩德瑞西又打電話給她，在電話中他邀請呂阿戀到瑞典斯德哥爾摩出席諾貝爾頒獎典禮，並參加瑞典皇家的宴會。呂阿戀認為這是極大的光榮，也就欣然答應而接受摩德瑞西的邀請。

     呂阿戀(右一)、Dr.Paul Modrich(右三)及其團隊在諾貝爾獎頒獎宴會上合影

                         諾貝爾的頒獎典禮還包括宴會、音樂會、以及各個得獎人的演講。除了呂阿戀之外，摩德瑞西實驗室的人也有幾位接受邀請前往，所以也是個小型的實驗室人員的重聚。大家重溫當年做出實驗結果時的興奮心情。摩德瑞西的演講回溯到三十年前的情況，他也提到呂阿戀的名字和她的實驗成果。

                        一位出身台北社子島的女生，經過長遠的路，到了瑞典斯德哥爾摩，聼諾貝爾獎得主提到她的名字和貢獻，也是一個奇妙的歷程。這要感謝她的小學老師，鼓勵阿戀的父母譲她繼續升學，也要感謝台灣公平的教育制度，讓有能力的人能藉考試一級級地升上來，讓有潛力的人能夠接受完整的教育，最終能夠發揮自己的特長而有所貢獻。(End)