第六章  抗癌人的抉擇

認識什麼是抗氧化物

原作者：呂鋒洲  教授

作者簡介：民國二十六年生，台南市人。

台大農化系、台大醫學院生化研究所、美國奧勒岡州立大學生物物理暨生物化學研究所畢業。

曾任：台大醫學院生化研究所  所長兼主任、中國生物化學及分子生物學會  理事、中華民國毒物學會  理事、「自由基生物學與醫學」雜誌總編。

現任：台大醫學院  生化研究所教授

專攻：物理生化學、酵素學、自由基醫學與生物學、環境毒物學。

著作：發表學術性論文一百二十餘篇。專著數本，其中以「烏腳病患區井水中螢光物質之研究」、「人體全血中自由基之檢查法」以及「電解水之功能」和「抗氧化劑」之研究，最受矚目。

近年來，根據自由基在生物體內作用的大量研究資料指出，已知自由基在體內過多的生成可以引起衰老和癌症的發生，但生物體內也存在有自由基的清除系統，在適當的條件下，也可以被利用於預防衰老和癌症的發生。

體內清除和抑制自由基反應的系統，可以分成兩大類：

一類為酶系統，包括超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT），和穀胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等。另一類為低分子化合物，即抗氧化性維生素系統，包括維生素E（α-生育酚），維生素C（抗壞血酸），β-胡蘿蔔素，維生素A，和葉酸，再加上穀胱甘肽（GSH）及硒等。

本節重點對（A）抗氧化性維生素和癌症預防、（B）人體內的自由基掃除劑：穀胱甘肽（GSH）的最近研究成果加以綜述。

（A）抗氧化性維生素和癌症預防

㈠、前言

大約在二十年前，科學家們就醫治同意認為日常的飲食，對人類癌症的發生有很大的影響。到最近十年來，此項觀念已經更加引起大眾以及科學家們的關心。大家期望能由攝取某些維生素就可以提供一種防癌的簡單方法。本文之目的在於綜述有關維生素和癌症之研究以及科學上之最新觀念。而本評論只限於維生素對癌症預防之效益，而不包括維生素在癌症治療上所扮演的角色。

首先簡介人類癌之生成的最新概念，其次再介紹目前對一些維生素如維生素A、β胡蘿蔔素、維生素E、維生素C以及葉酸對癌症作用機轉之實驗證據，以及有關攝取維生素狀態與癌症危險性間之流行病學研究，也介紹維生素對癌症預防之對人類仲裁研究結果，最後再介紹其他維生素之可能防癌的特性。

㈡、癌形成的最新觀念

傳統上的癌形成之「二步驟觀念」是先有起始期（initiation），隨之再有起動期（promotion）。此項觀念主要來自於化學致癌物對動物實驗模式所做的結果。腫瘤起始期是包括正常細胞暴露於化學性的、物理性的、以及微生物性的致癌劑後，造成基因之改變。在起始期中的細胞，奇蹟因之改變是不可逆性的變化。可是在起始期的細胞（表現型）尚不至於完全表現出來，除非有「啟動者」（promoter）之存在，因為「啟動者」可以增強起始期細胞之表現型細胞之表現，而且也可以提供表現型細胞一種選擇性之生長刺激，使起始期細胞更加擴展。癌症形成之第二階段是腫瘤促進作用，在這作用裡不包括基因之改變；它是可逆性的。

但目前對癌症生成之概念則認為是多階段式的步驟。基因之改變是來自於致癌劑和DNA相互間之作用。許多化學致癌劑，需要經過代謝後，才會被活化成具有高能量之親電子性的代謝後才會表現出它們的致癌效應，而此種致癌效應是要經過和DNA結合後才可以表現。細胞暴露於致癌劑幾小時後，就會發生代謝上的活化作用，以及基因受損害。假如再經過一段日子或幾週內，受損害的基因不被修補的話，則當DNA複製時，損害之處就變為安定性之生物病灶。

腫瘤促進作用可能會加強額外基因損害之疊積，包括內生性突變、起始細胞的擴展。細胞轉變為惡性之可能機會會因再次暴露於能破壞DNA之因子後而大為增加。一個起始細胞轉變為「前惡性細胞」或「完全惡化細胞」是需要經過一段長期的發展過程，也許需要十年以上的時間。

㈢、維生素A

維生素A是脂溶性的維生素，是生長、視力功能、生殖、以及上皮組織分化時所必須。天然存在的維生素A包括：retinol（視黃醇，維生素A）之化合物及其脂類retinyl aldehyde（視黃基醛）和retinoic acid（視黃酸）。此外，尚有若干合成之化合物，如retinoids已被開發作為醫藥用途。有些類胡蘿蔔素（carotenoids）也可以轉變為維生素A。類胡蘿蔔素中最重要的是β胡蘿蔔素（β-carotene）（後述）。

癌症是一種包括正常細胞之生長和分化受到擾亂的疾病，而維生素A是首先用來研究維生素與防癌關係間之第一種維生素。由動物實驗數據指出～缺乏維生素A時，可能會加強動物對某些化學致癌劑引起癌症生成的敏感性。Retinoides影響癌症生成的可能機轉，已有許多文獻報告。這些機轉的學說包括對細胞核之作用；影響基因資訊之表現；控制細胞分化等因素。特殊的對retinol和retinoic acid結合的蛋白，可以在細胞內運送retinol和retinoic acid，而且可以穿越細胞核膜，它們就像荷爾蒙一樣的控制細胞的分化。此外，retinol對細胞膜還有許多效用，包括改變醣蛋白的合成，以及改變接受各種荷爾蒙之「膜接受器」。這些接受器的作用可能影響細胞與細胞間之作用、細胞的黏著性、以及細胞膜的滲透性。而且從動物實驗研究中，證明retinol增加荷爾蒙的調控性、以及細胞控制性的免疫反應，因而增強免疫監視能力。

前段已經介紹癌之形成是「多階段性」。而retinoids似乎僅是影響到表現基因之改變，即只影響到癌生成的促進期。

早期流行病學研究報告指出，攝取維生素A和癌症危險性之間有相反的關係。有關的這些癌症部分是在肺、膀胱、以及腸胃道。可惜，這些早期之研究卻不能明確的把維生素A和β胡蘿蔔素區別出來。以後的研究指出保護的效應只是觀察到β胡蘿蔔素之攝取而不是維生素A之攝取。對於血清內維生素A的濃度和癌危險性關係之研究，則得不到一致性的結果，其原因可能血清中retinol濃度是在嚴格的體內情況恆定控制之下，不能隨增加膳食攝取之維生素A量而增加。由上述之研究結果，似乎指出維生素A及其類似物在細胞生命過程中可能扮演重要之角色，可能會影響到癌的形成。可是，對非缺乏維生素A的人群，由高量攝取維生素A來做癌之主要預防，似乎不是恰當的。

㈣、β胡蘿蔔素

用以研究防癌之具有維生素活性之所有化合物中，以β胡蘿蔔素是最近幾年來被研究最密切的化合物。β胡蘿蔔素是存在自然界中的，六百種類胡蘿蔔素中之一種。主要來源是蔬菜之綠葉，以及有顏色的水果。β胡蘿蔔素是類胡蘿蔔素中，少有的具有前維生素A（pro-vitamin A）之一種類胡蘿蔔素，也是在人體內最能轉變為維生素A之類胡蘿蔔素。

有若干機轉提到β胡蘿蔔素的防癌性質。β胡蘿蔔素轉為維生素A，是可能第一項的機轉，即在組織局部處轉為維生素A。在血液和組之內的β胡蘿蔔素不會像retinol一樣的受到嚴格的恆定控制。β胡蘿蔔素達到肝後組織之後，再轉換β胡蘿蔔素，可以很快的補償因被致癌劑所引起的維生素A的局部缺乏。

β胡蘿蔔素的第二項重要機轉是抗氧化作用，可以中和自由基。自由基是具有高活性的分子，因為它們含有不成對之電子，可以與多元不飽和脂肪酸引起脂質過氧化作用；可以與氨基酸作用造成蛋白質和酵素之不活性化；可以與鳥嘌呤（guanine）作用而損害RNA和DNA。自由基物種可以由光合作用以及從氧化劑促進下產生，例如：由香菸之誘導而產生。自由基也是細胞內一種正常代謝產物，但是假如細胞內的自由基過多而不能被酵素性的，和非酵素性的抗氧化劑所中和的話，則自由基可能會與生物分子作用，而損害細胞之構造。

酵素性的抗氧化劑包括：過氧化氫酶（catalase）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase），以及硒依賴性的穀胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase）。而重要的非酵素性的抗氧化劑包括：維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素和穀胱甘肽（glutathione， GSH）（另述）。抗氧化劑影響癌症之生成，表現在癌的起始期和促進期。抗氧化劑可以預防自由基造成的DNA損害、預防基因產生變化、可以與化學致癌劑的活化性代謝物質作用。

β胡蘿蔔素的第三項機轉是調節免疫效應。增加免疫機轉的方式包括：掃除自由基、降低免疫抑制劑之脂質過氧化物的產生、改變發生四烯酸的代謝、安定溶酶體膜、或保護細胞膜構造、以及包括維生素A所調控之機轉，因為維生素A也具有若干免疫系統之影響力。類胡蘿蔔素具有免疫調控效應，表示它作用於癌形成中之促進期上，但可能只應用於某類型之人類癌症，因為許多人類癌症是不表現任何免疫反應原的性質。

β胡蘿蔔素除具有上述三項機轉外，另外也會改變原致癌劑之活性、細胞間隙裂的連接、增加細胞與細胞間之接觸。

關於β胡蘿蔔素之攝取狀態與人類癌症危險性的關係，已有大量的流行病學之研究報告。肺癌危險性之增加與膳食中β胡蘿蔔素之低量、或血漿中β胡蘿蔔素之低量，有明顯的一致性。對胃癌的證據也一致。但對乳癌和前列腺癌而言，研究指出與血漿或膳食中β胡蘿蔔素濃度和減少癌症危險性則無一致性。對直腸癌而言，β胡蘿蔔素之影響效果適度。流行病學之研究結果，必須小心的加以解釋，因為飲食習慣可能會被錯誤的歸類，其中之抽煙可能會減少血漿中β胡蘿蔔素的濃度之一因素。同樣的，流行病學也不能肯定解釋其關連性是真正的由於β胡蘿蔔素的關係，或是由富含β胡蘿蔔素之水果和蔬菜內的其他成分的關係，才造成癌症危險性的減少。

已經有關於β胡蘿蔔素和癌症發生率的人類仲裁研究報告。在中國（一九九三）有報告β胡蘿蔔素、維生素E和硒之混和物，可以減少胃癌之死亡率。但在芬蘭，則報告β胡蘿蔔素對具有三０～三五年的抽煙史的罹患肺癌的病人缺乏保護作用。在美國報告β胡蘿蔔素對直腸癌以及皮膚癌則無保護作用。但這些研究試驗期間都很短（只有五～七年），可能提供的資訊只是知道β胡蘿蔔素在癌症生成中的很晚期無效力。對於人類仲裁研究，可能需要很長一段時間觀察，這才能知道其是否有效性。未來可以期待的，是其他正在進行中之追蹤試驗，也許可能提供更多的β胡蘿蔔素之有效的實驗數據。

㈤、維生素E

維生素E是脂溶性的維生素，其最清楚的功能是當作一種脂溶性的抗氧化劑。在細胞膜上，當作一種自由基掃除劑，防止多元不飽和脂肪酸之脂質過氧化作用。這種抗氧化特性，可能就是維生素E形成抗癌性質的一種重要機轉。它作用在癌生成之起始期和促進期上。維生素E也可以阻斷亞硝胺（nitrosamine）之形成，而影響癌生成之起始期。維生素E也可以影響免疫系統而影響癌生成之促進期。動物或人體補充維生素E時，可以增加體液抗體的產生，以及增加細胞調控的免疫能力。維生素E最後的功能是具有抗腫瘤的增殖能力，可以調控基因的表現。

關於攝取維生素E或血液中維生素E與癌症危險性之間的流行病學研究都有報告。可能由於研究方法上的理由，對於攝取維生素E和癌症危險性間之關係，即維生素E的保護效果的研究報告，有些結果不會表現一致。有十三群研究者研究血清中維生素E含量與癌症危險性的關係。其中十群研究報告指出，維生素E可以降低癌症病人量，四群研究結果具有統計學意義。研究觀察的結果是～維生素E對肺癌無關、對直腸癌無明顯降低、對胃癌有爭議。

到目前為止，已經出版兩份有關評估癌發生率和維生素E關係的大量人類仲裁研究。一份是在中國研究五年，利用接受補充β胡蘿蔔素、維生素E和硒的界線維生素狀況，可以明顯的降低癌症發生率，尤其是胃癌。另一份是對芬蘭人吸煙者之研究報告。報告中指出，吸煙者補充五～八年之維生素E後，卻沒有降低肺癌的發生率。雖然維生素E的防癌機轉是可確定，也有希望性，可是從流行病學的研究上，以及從人類仲裁研究上的結果仍是不一致性和無信服性的。

㈥、維生素C

維生素C是水溶性的維生素，存於水果和蔬菜之中。它具有明顯的還原力（抗氧化性）的性質，被認為有防癌之潛力，當作一種自由基的掃除劑。維生素C可以保護細胞內「生物聚合物」（包括基因物質）。維生素C可能作用在癌形成中之起始期和促進期。防止在胃內產生亞硝胺～膳食中的硝酸鹽，在胃內被細菌轉為亞硝酸鹽後再與膳食中之胺類結合產生亞硝胺。維生素C把硝酸鹽轉變成為一氧化二氮，由此方法防止可以損害基因物質且又具有突變性的亞硝胺產生。維生素C也可以影響免疫系統，增強對癌在生成中促進期和進行期的監偵。維生素C也會影響肝臟內對致癌劑之解毒和轉換有關之酵素。

從這些維生素C的保護機轉上，可能解釋許多流行病學上的研究觀察，即多攝取蔬菜、水果可以減少癌症危險性之關聯性。從四十六處流行病學研究中所計算出的膳食維生素C的指標結果知道，三十三處的研究中，都發現具有統計學上顯著的保護作用。尤其對非荷爾蒙依賴性的癌症，如肺癌和胃癌最有效。

利用血清中維生素C做防癌之追蹤研究尚缺乏資料，因為維生素C在血清中不安定性，不能儲存很長時間。利用β胡蘿蔔素和維生素C做流行病學上之研究，可以證明這些抗氧化劑具有保護作用。可是應該要知道～當在解釋結果時，要考慮到水果或蔬菜內的其他抗氧化劑成分的存在。到目前為止，對維生素C大量的人類之仲裁研究，尚沒有報告。

㈦、葉酸

葉酸對防癌研究的興趣還是最近的發展（一九九四）。葉酸是維生素B混合物的一部份，存在於許多蔬菜、肝和穀類中，其防癌之主要機轉在於葉酸參與人體DNA之甲基化作用（methylation reactions）所必須。DNA的甲基化作用是哺乳類動物DNA之特性，它對基因具有強烈的無聲效應（silencing effect）。即DNA甲基化作用減少時，則正常控制原致癌基因表現的能力就減少。在人類之直腸癌中，可以看出DNA甲基化之減少。葉酸可影響癌生成中之促進期，而且，葉酸也是參與DNA核苷酸（nucleotides）的合成，缺乏葉酸會造成胸腺核苷（thymidine）合成量的減少。胸腺核苷合成量減少時，尿嘧啶（uracil）嵌入DNA量就增加，造成染色體的不正常，以及誘導腫瘤之轉形。

關於葉酸的流行病學上的研究主要是注重大腸癌和子宮頸癌方面的研究。在美國展望式的研究中，知道膳食高葉酸量與大腸腺瘤之發生有負相關關係。在一向病案控制研究中報告，與大腸腺瘤有同樣的負相關性。在第二項病案控制研究中報告，與大腸瘤具有顯著的負相關性。在第三病案控制研究中，也可偵察到大腸瘤之負相關性，但不顯著。流行病學上研究子宮頸表皮層內的贅瘤形成（CIN）與葉酸之低量，有不一致結果，但還是認為CIN與低葉酸量有關。可是對侵犯性子宮頸癌的人，多數案例控制研究中，卻不能顯示葉酸和癌症危險性之負相關係。

目前，對葉酸與癌症形成之動物實驗，尚無明顯清晰的結果。利用葉酸作人類防癌試驗研究，尚無報告。看起來以葉酸防癌的學說，是有希望性的，但仍需要更多的研究。

㈧、其他維生素

除上述介紹過的維生素外，其他若干維生素對防癌上可能也扮演某種角色。例如最近的實驗數據指出核黃素（維生素B2 , riboflavin）可以抵抗氧化傷害；可以修飾致癌劑與DNA之結合，但對這種維生素所扮演防癌的角色，常有些是推測性的。但是關於鈣和維生素D在大腸癌病因學上所扮演角色的顯著學說，則值得一提。細胞內，鈣調節表皮細胞的增殖。膳食中，鈣抑止動物實驗模式中之大腸表皮細胞的過度增殖。維生素D對鈣的代謝，關係很密切，可能就影響到大腸癌之危險性。維生素D本身較少有深入機轉作用的存在，可是培養人類的大腸癌細胞株，卻含有1,25-dihydroxy vitamin D3之「接受器」，而且維生素D的代謝物在試管內可以抑止人類大腸癌細胞的生長和抑止增加分化。

已經證明1,25-dihydroxy vitamin D3在若干研究系統中，可以減少由化學誘導之老鼠大腸癌的生成。流行病學上的研究，到目前並無一致性。流行病學的研究結果，難於解釋的原因是～鈣、維生素D之攝取，常與飲食密切交織。

㈨綜合評論

此篇文章主要在於綜述最有希望的～用維生素當防癌用途的科學數據。整體而言，所討論過的維生素之防癌用途中，可稱讚的作用機轉，都是在實驗研究上加以證明出來的。流行病學觀察研究的結果是富有暗示性的，可是尚無法回答最後的答案，即～增加某特色的維生素之攝取量是否就可以減少癌症之危險性？對此問題還是有需要依賴控制良好的人體仲裁試驗報告，但這可能不是容易的事，因為可能所需耗費的時間太長，在短時間內尚不能獲得肯定之結論。以目前的數據而言，是否可以足夠的建議補充維生素來防癌，仍是有爭議。但是，可以確定的結果是～攝取富含水果和蔬菜的膳食或富含抗氧化劑的維生素（C、E、β胡蘿蔔素和葉酸）之食物，將會幫助降低癌症之危險性。

         資料來源：Poppel and Berg . Cancer Letters 114 (1997)195~202

（B）人體內的自由基掃除劑：穀胱甘肽（GSH）

細胞內GSH的被耗竭是已經被認為與許多退化性疾病相關，這些疾病有巴金森病、老年癡呆症、動脈硬化、白內障、囊腫性纖維化病、營養不良、老化、愛滋病及癌症等等。

從牛奶中分離出來的乳漿蛋白濃縮物HNMPI（又稱Immunocal TM）的生物活性是依賴於對熱敏感性的蛋白質的部分保留。此種乳漿蛋白濃縮物分享人乳蛋白質之益處，它具有刺激細胞內GSH合成所需的成分，即cystine‧glutamylcysteine。到底穀胱甘肽（GSH）是什麼？又我們如何可以獲得有效的穀胱甘肽呢？

★穀胱甘肽的代謝及功用

穀胱甘肽（glutathione‧GSH）是非蛋白質性的硫醇（thiol）。GSH是由三種胺基酸：即穀胺酸（glutamate）、半胱胺酸（cysteine）和甘胺酸（glycine）所組成的三胜肽（tripeptide‧γ-glutamyl-cysteinyl-glycine）。

GSH豐富的存在於細胞內，在真核生物的細胞內，含有數毫克分子濃度。GSH在細胞內的功能有：

①合成作用運送氨基酸。

②當作酵素的輔因子。

③維持蛋白質硫氫基的氧化與還原狀態的平衡。

④解毒作用，抵禦由體外進入體內的異種生物化合物之攻擊，以及抵抗存在於細胞內的氧化劑之攻擊。例如：自由基或活性氧群之攻擊。

⑤調節細胞的氧化還原電位，及細胞之循環作用。

⑥調節基因表現的作用。

⑦當作抗氧化劑。

⑧提高免疫力。

GSH在體內之合成與分解，要受「穀胺醯循環」（glutamyl cycle）系統的調節，在此循環系統中，GSH要經由兩種ATP依賴性酵素的合成作用，此兩種酵素是①γ-glutamyl cysteine synthetase和②GSH synthetase。

★如何獲得穀胱甘肽？

早在一九八一年，加拿大魁北克蒙特婁中心醫院的Bounous博士所領導的研究群發現～正常小白鼠飼餵以一種特別煉製的牛奶蛋白濃縮物後，小白鼠對T輔助細胞（T helper cells）依賴性的抗原，會明顯的表現出體液免疫反應。在此後幾年的許多實驗中，他們都證明此項實驗的一致性。

歷經十二年的持續研究後，他們發現一種具人性化天賦的乳漿蛋白濃縮物HNMPI（Humanized Native Milk Serum Protein Isolate）。當動物飼餵此種具有生物活性的HNMPI後，動物的淋巴細胞促使脾臟的GSH大量的產生。淋巴細胞在發展免疫反應而增生當中，需要有足夠量的GSH。

健康年老的小白鼠，經長期飼餵含HNMPI的飼料後，其肝臟、小腸細胞內必會有GSH之增加。此外，經含有HNMPI飼料養的小白鼠比飼養與HNMPI營養價值相當的其他飼料之小白鼠，有更明顯的壽命延長。

★HNMPI提供GSH的來源

人類利用口服GSH來當作對全身性效益之方法是不可能的，因為還沒有證據可以證明GSH可以直接被運輸進入細胞。GSH需要在細胞內重新合成。

GSH在細胞內合成的途徑有兩種：①經glutamyl cysteine合成GSH。②經三種氨基酸共同合成GSH。

在一些選擇性的環境下，即使直接經由cysteine和glutamate以及glycine來合成GSH，但也被證明會受限制。因為要運送cysteine進入細胞內的過程是一種速度的限制因子，所以游離存在的cysteine並不能代表一個理想之運輸系統，何況它又具有毒性，而且也會慢慢地被氧化。

若cysteine在消化道被消化吸收時，若以雙硫鍵的cystine形態存在，則比較安全。因為除了熱和機械性壓力外，雙硫鍵是對蛋白質分解酵素（如：pepsin和trypsin）具有抵制性。

另外，GSH之合成也受GSH本身的回饋抑制效應之限制，即細胞內GSH產生過多時，也會抑止GSH本身之產生。

HNMPI是由專門製造程序所製造的精緻產品，保留大部分對熱不安定的蛋白質其天然的構形和活性。這些蛋白質內含有高量的glutamylcysteine和cystine，這些都是合成GSH的前趨物質。

★HNMPI之精煉

在製造乳漿蛋白濃縮物的過程中，需要經過兩個步驟：第一步驟是製造乳酪之前或當中，牛乳要先經過巴斯德氏殺菌的熱處理。第二步驟是蛋白質之濃縮。

乳漿經過各種處理過程，如殺菌、超力過濾、冷凍或噴霧乾燥或冷凍乾燥變成粉末，後來才會獲得77%~90%純度的乳漿蛋白濃縮物（如表一所示）。

假如在第一步驟中，乳漿蛋白受到不可逆變性的話，則變性的蛋白質全從乳漿中與酪蛋白一起沈澱，形成乳酪而損失。

在第二步驟中，把剩餘之乳漿蛋白濃縮的過程中，雖然尚有許多的蛋白質可能會變性，但不會再從乳漿蛋白濃縮物中沈澱而損失。

經由低溫殺菌過的HNMPI保留相當高濃度之對熱敏感性的血清白蛋白（serum albumin）和免疫球蛋白（immunoglobulin）。

★HNMPI調控細胞內GSH濃度

實驗證明把正常人類淋巴細胞與HNMPI共同培養三天後，HNMPI會提高細胞內GSH濃度。GSH濃度增加也相對增加細胞的增生。GSH濃度之增加，具有劑量性的增加，這種情形在酪蛋白或其他任何商品化可購買到的牛乳蛋白濃縮品是不會被發現。

★HNMPI在離體具有抗HIV病毒

臨床上已證明，易受HIV病毒感染，主要是與周圍血液單核細胞內缺乏GSH有關。細胞缺乏GSH也就表示容易造成氧化壓力與感染HIV病毒。引起發炎之調控劑TNF-α和IL-6所產生之氧化壓力，可能就是造成疾病的進行以及產生消耗性症候群（wasting syndrome）的一種機制。在疾病進展過程中所產生氧化壓力的增加，使得增加消耗GSH。此外，GSH在淋巴細胞之功能及細胞之生存需要上，也扮演著重要角色。

HNMPI的功能是當作一種cysteine之運輸系統，可以增加細胞內GSH濃度，而且也可以抑止臍帶的單核細胞系統受到HTLV-ⅢB之感染後而造成HIV的複製作用。

HNMPI經由促進GSH產生之途徑，可以減低受HIV病毒感染的細胞發生程式性的死亡。在100μg/ml或更高濃度的HNMPI處理下，比沒有用HNMPI處理下的周圍淋巴細胞對HIV病毒感染後較不易引起程式性的死亡。

★HNMPI可以補充愛滋病人GSH量

加拿大的研究群利用HNMPI兌換有愛滋病及患有消耗性症候群之小孩進行臨床試驗。主要目的在於對這些病人做營養上及淋巴細胞內GSH濃度增加之評估。

HNMPI是以粉末狀用水稀釋後，每日兩次給病人服用，剛開始投予的劑量是根據每日總蛋白質需要量之20%計算，每月再提升5%，約經過四個月後，就在實驗終結時，總蛋白攝取量到達35%。研究全期為六個月。

每月測量體重、高度、三頭肌之皮膚折疊、中臂肌肉周圍、CD4/CD8量及周圍淋巴細胞內GSH濃度，有十四位病人加入試驗，其中可以被評估的有十位病人，年齡僅八個月～十五歲。十位被研究的病人是來自四個加拿大不同地的中心醫院。在研究期間，沒有一位病人出現下痢、嘔吐或喝牛奶之不耐性現象。

研究終結的結果是所有病人的體重增加3.2%~22%。十位病人中的六位病人的身體參數，例如三頭肌皮膚折疊或中臂肌肉周圍都有增大，GSH也增加。體重的增加及GSH增加有正相關關係。血液淋巴球細胞之CD4細胞數雖無變化，但是有兩位病人的CD8細胞的百分比增加，四位病人的NK細胞數目趨於增加。

此項領航式的研究證明HNMPI對小孩之愛滋病和消耗性症候群疾病很有耐受力之幫助，它對病人營養狀況的改善，可以由體重之增加及身體參數上表現出來，而且HNMPI的促進GSH產生的活性對十位病人中之六位，似乎是有效的。

★HNMPI可抑止癌細胞之生長

GSH可以利用與致癌物之結合作用而解除致癌物的毒性。學者證明把具有促進產生GSH性質的HNMPI，飼養經過致癌劑（DMH）慢性處理過的小白鼠，結果發現小白鼠之大腸癌數目和大小，會明顯的減少。HNMPI似乎不僅具有抑止癌症之起始期作用，而且也抑止癌症之進行作用。

最近證明HNMPI對人類癌細胞之增殖，有直接抑止作用，對其他人類癌細胞研究結果，也知道HNMPI對癌細胞的抑止效應是與牛乳的寫清白蛋白（serum albumin）成分有關係。血清白蛋白與其他蛋白質不同之處，在於它表現強烈的抗細菌之突變性。因此，值得注意的是在HNMPI內，曾成功的被濃縮提煉到大量的血清白蛋白（serum albumin）、乳清白蛋白（α-lactalbumin）及乳鐵蛋白（lactoferrin）。所有這些蛋白質都含有顯著的GSH前趨物。這項腫瘤生物學上發現的GSH所扮演的角色，在牛乳乳漿蛋白濃縮物中表現出來。

多年來，學者一直在尋找可以抑止癌細胞，但不會傷害到正常細胞的物質。其實，具有此項功用而最重要的物質，就是細胞內的～GSH。

最進的實驗揭露一項有趣的結果，就是～腫瘤細胞與正常細胞對促進GSH之產生有不同的反應。人類癌細胞內GSH含量比鄰近正常細胞內GSH含量高出若干倍。此項特性可能與癌細胞之增殖活性有關。有研究報告癌症細胞是含有嚴謹調控GSH合成系統的唯一細胞，當把一種cystein或把促進GSH產生的化合物（如OTC），加入培養中的人類肝癌細胞後，雖然在剛開始時，癌細胞會表現很高量之GSH，但以後細胞內GSH看不出有增加。可是對正常細胞而言，GSH卻會大量增加。在活體內，此項不同表現之特性更明顯。已被證明帶有腫瘤的老鼠，用OTC處理後，確實可以消耗腫瘤細胞內GSH。

更特異的性質是從試管試驗分析中知道～可以誘導正常細胞增加GSH合成之濃度，也可以增加細胞之增生。HNMPI對老鼠乳癌細胞及癌細胞（Jurkat T）都會造成GSH之消耗及抑止癌細胞增生。

HNMPI具有對GSH產生有選擇性作用的原因是～細胞內GSH合成速度被自己GSH加以負面的回饋抑止作用所調控，因為在腫瘤細胞內GSH的基準含量就比正常細胞內GSH基準含量高。所以在腫瘤細胞系統內比在非腫瘤細胞系統內，在負向迴饋抑止作用下，更容易達到降低GSH之基準量。

★HNMPI在癌症的臨床試驗

Bounous博士等人根據以上所述之實驗經驗再繼續進行人體試驗。對十一位具有轉移性肝癌病人，每日給予三十克的HNMPI，經過六個月服用後，其中六位病人在剛開始實驗時，其血液淋巴細胞內GSH含量比正常人高出許多，可能就是反應腫瘤細胞的高GSH含量。在試驗結束（六個月後），兩位病人表現腫瘤退化、血紅素正常化、周圍淋巴細胞數目正常化及淋巴細胞GSH含量大量降低而趨於正常。兩位病人之腫瘤細胞趨於安定、血紅素含量增加。但有三位病人之病情進行，仍趨向於高淋巴細胞GSH含量。

利用化學治療藥劑，在治療癌症上，所遭遇到的主要問題是～癌細胞具有防禦機制，它能引起自行保護作用。其中一種保護癌細胞的防禦機制就是GSH。GSH是一種有效的解毒劑，在腫瘤細胞內含量相當高，對化學治療藥劑有解毒作用，當GSH合成受到抑止後，若干化學治療藥劑例如烷化劑之活性就增加，而腫瘤細胞之抗藥性就會降低。可是對正常細胞內GSH含量也會同時受到耗竭，也因此使這種化學治療法之實際用途受到限制。

有人證明，雖然可以利用一種選擇性的GSH前趨物如OTC，對一些正常組織具有保護作用，但它也會加強一些烷化劑對正常細胞作用的活性。然而利用HNMPI作為含有選擇性的天然GSH前趨物的話，顯然地，它可以選擇性的耗竭腫瘤細胞內GSH的含量。HNMPI在試管內，似乎可以抑止癌細胞，此種天然性的GSH前趨物，有益於促進正常細胞內GSH的合成。從試管試驗及初步臨床試驗結果證明，新發現的HNMPI之特性是可以當作一種可信賴的幫助癌症病人在營養上之調節，並可以輔助化學治療。目前的開發研究是用HNMPI對乳癌病人第二階段式（Phase Ⅱ）之臨床試驗，用已證明HNMPI可以耗竭癌細胞內GSH，使癌細胞更可以接受化學治療，並且可以保護正常細胞，免受因為化學治療後再耗竭GSH。

★HNMPI與人乳功用相似

人乳含約80%之乳漿蛋白（whey protein）及20%之酪蛋白（casein）。分析各種哺乳類動物乳中之酪蛋白與乳漿蛋白的質量比之後，可以明白知道～人乳是所有哺乳類動物中，上述兩者之質量比最低者。根據實驗研究證明HNMPI具有免疫保護效應，以及抗癌效應的生物活性，和人乳之乳漿蛋白的生物活性、成分相似，是有科學上的理論根據。

大家都知道，對嬰兒健康而言，餵以人乳的效果是優於餵食牛乳。餵人乳可以保護抵抗中耳炎及肺炎。母乳也具有對若干小孩癌症的抵抗作用，這些癌症包括白血症、淋巴瘤、骨癌及腦癌。

以人工調配乳來飼餵嬰兒或以人乳飼餵短時間的小孩，他們比長時間用人乳飼餵的小孩，在十五歲以前，更容易發生若干癌症之危險性。因此，從此種生物活性的概念，再加上另外營養上的效力，HNMPI明確有系統的具有免疫增加能力及GSH促進力的特性，確實可以應用於飼餵新生兒和嬰兒，因為HNMPI的GSH促進合成的作用，就是對健康有益的重要因素。

HNMPI和人類乳漿蛋白之共同特徵，就是對人體有能力影響其GSH之合成。對合成GSH時，所需要的限制因子（即cysteine）在HNMPI和人乳乳漿蛋白內，都同樣有豐富的含量。

如前所述，大部分對熱十分不安定的牛乳蛋白中的血清白蛋白（serum albumin）、乳清白蛋白（α-latctalbumin）及乳鐵蛋白（lactoferrin），都是GSH天然的前趨物。HNMPI含有此種雙料成分，就是分享人乳特性之因素。

HNMPI與其他商品化之牛乳漿蛋白濃縮品不同之處，在於含有相當高量的血清白蛋白（約10%）、乳鐵蛋白（約0.65%）、乳清白蛋白（約28%），以及含有人乳之特性即可有效的抵抗各種疾病，表示它具有廣大範圍的保護機制，包括細胞GSH合成及有效抵抗自由基、促進淋巴細胞增生，及對致癌劑和異種生物化合成之解毒作用。

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後記：

本篇文章和首篇是同一教授著作。內文許多『之』字，可刪除的，都已刪除。無法刪除儘以『的』取代。也有許多語法讀起來很怪，像「葉酸對防癌研究的興趣還是最近的發展」此句，我特別保留原文，以資說明。這句變成『葉酸對防癌有興趣』的意思。應該改成『對葉酸防癌研究的興趣還是最近的發展』。

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