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帕金森氏症分子機制可能性?—— 粒線體與 Parkin 蛋白
2022/08/29 08:25:00瀏覽143|回應0|推薦0

2021.10 林偉強 Steve Lim 台灣大學分子醫學研究所 

帕金森氏症是一種慢性神經退化性疾病,主要的特徵就是黑質紋狀體路徑(nigrostriatal)失去多巴胺神經元 ( dopaminergic Neurons ),使運動神經中樞失去正常功能。雖然這個疾病被廣泛研究,但其成因以及機制依然不清楚。帕金森氏症的家族遺傳性僅有 5 %,因此基因與環境的相互作用被認為是最主要的因素。目前大部分的研究證實帕金森氏症與粒線體功能異常以及氧化壓力有關,以基因層次來說 PARK2 基因的缺陷與帕金森氏症有關。PARK2 基因所轉譯出的 Parkin 是一種泛素化蛋白(ubiquitination protein ) ,能夠標定過多或是異常的蛋白,是控制蛋白質量的重要機制。早期的研究認為 Parkin 蛋白異常會使蛋白質無法有效地被泛素化,最終導致突出蛋白(α-synuclein)的堆積,進而發展成帕金森氏症。然而有趣的是 Parkin 蛋白的缺失並不影響細胞的正常功能,在動物實驗上並無觀察到年輕小鼠因為失去 Parkin 蛋白而出現任何行為或認知上的異常,多巴胺神經數量也沒有受到影響。之後其他研究團隊發現只有在 Parkin 基因剔除 ( knock-out, KO ) 的老年小鼠上有類似於帕金森氏症的情況,例如動作遲緩,肢體不協調等。這樣的發現進一步推論出 Parkin 蛋白缺失應在個體老化時才對多巴胺神經有影響。

為了進一步研究 Parkin 蛋白與帕金森氏症之間的關聯性,本篇作者推測應與 Parkin 相關的功能——粒線體自噬(mitophagy)有關。首先 Pink1 蛋白會鑲嵌在粒線體外膜上並雙聚體化(dimerization),在磷酸化後會啟動 Parkin 泛素化的功能,進而促使粒線體的分解,這樣的自噬路徑稱為 PINK/Parkin dependent Mitophagy pathway。此過程會分解已經氧化或損壞的粒線體,維持細胞的健康。研究設計上,他們透過基因剔除了小鼠的 Parkin 基因,在年輕的小鼠(約 48 週)身上沒有觀察到任何異常,唯有經過 120 週後,透過行為實驗如步態測試以及平衡滾輪實驗,發現小鼠開始出現帕金森氏症的症狀,例如肢體不協調以及動作遲緩等。這個結果顯示 Parkin 基因在年輕個體並無顯著作用,而是隨著年齡增長才開始具有影響力。

接著,作者利用螢光顯微鏡觀察 110 週小鼠 Parkin KO 的多巴胺神經細胞,發現大部分的粒線體已經呈碎片化(fragmentation),與正常的長條狀(elongation)粒線體有所不同。在其他研究已經證實粒狀的粒線體有較高的氧化壓力,且功能異常無法正常的製造 ATP。然而可惜的是作者並沒有對年輕小鼠的多巴胺神經細胞進行同樣的觀察,以進一步驗證這樣的碎片化粒線體僅出現在老化的小鼠上。 之後作者使用電子顯微鏡觀察,發現這些粒狀的粒線體缺乏完整的雙層膜結構,進而確認粒線體的功能異常,然而作者無法在電子顯微鏡中找到典型的路易氏體 ( Lewy Bodies 註 )。

最後,作者透過腦切片染色觀察老化的 Parkin KO 小鼠是否出現多巴胺神經的減少,並且確認出現在哪些腦區。他們選擇了腹側被蓋區(ventral tegmental area,VTA),黑質緻密部中區(center area of Substantia Nigra pars compacta,SNcc)以及黑質側部(lateral area of Substantia Nigra pars compacta,SNcl),而在 Parkin KO 的小鼠上僅發現黑質緻密部中區的神經細胞數有顯著減少,且分析得出減少的細胞主要是多巴胺神經細胞 。

結論得出,Parkin KO 小鼠確實具有帕金森氏症的幾個典型特徵,包括黑質側部的多巴胺神經缺失以及小鼠行為模式的退化。本篇最大的貢獻在於作者建立了 Parkin KO 小鼠,在未來可用來探討 Parkin KO 的粒線體自噬異常對帕金森氏症的影響,然而本篇非常可惜的部分是作者並沒有延伸討論粒線體自噬的分子機制是否與帕金森氏症有關。我們也期待作者利用這樣的老鼠模型繼續探討粒線體自噬異常所導致帕金森氏症的假說,在未來可以找到粒線體與帕金森氏症的關聯 。

註:路易斯體(Lewy Bodies)是帕金森氏症典型的疾病症狀,主要是因為突出蛋白 (α-synuclein) 堆積在黑質周圍形成的點狀物。這樣的堆積物具有蛋白毒性並隨著蛋白堆積的增加導致多巴胺神經細胞的死亡並形成帕金森氏症 。

( 知識學習健康 )
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