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| 2020/02/06 04:32:30瀏覽1304｜回應0｜推薦6 | |
| 從virology我們可以討論幾個point，
（１）現在的死亡率是醫學問題？還是人力調配資源短缺？ （２）因 DNA sequencing 技術革命，High-throughput methods，使得個別 sample 也可及時作 entire genome sequencing。逐日追踪重症死亡病例，回收病毒其 ORF sequencing，已有突變速度過高一說，若確屬事實，則病理上可以變為惡性流行病， （３）公衛檢疫歷史，病毒從原宿主（如蝙蝠）進入新宿主（如人體）后，毒性將逐代（generation) 遞減，目前諸多案例皆指向不超過四代，此假說若成立，則二月底前人傳人即使擴大，死亡率將下降。 （４）以２０１７年SARS病毒研究延伸，認為 nCoV-2019 在人類細胞膜上的receptor 是 ACE2, angiotensin receptor convertase 2, 但此結論的最大弱點在，病毒進入細胞後並無法自由跳動到下一個細胞，仍需複製、量產、後破繭而出，再去攻擊下一細胞，ACE2 主要存在在心臟及腎臟的血管內皮細胞 (vascular endothelial cells)，並不能完滿解釋臨床的呼吸系統症狀。 目前臨床及公衛流行病數字，與前述四點交叉比對： （１）目前死亡病例，不是醫學問題。湖北中心圈確診病例２萬人已超過急重症病房及醫生配置，只有一桌飯菜，卻來了１０桌吃客，。。。。像瑞典全國才治療一個病人，如全日本１８個，這個病即使合併原有慢性病COPD, DM, CKD, Chronic liver diseases 以及Cancer，要把１８條命拖住，也是辦得到，但若是１８０條命都在拉警報，就十分吃力了。 （２－１） 沿著時間線逐點作High-throughput methods / DNA sequencing 不但可以據以計算出 mutation 速度，還可以畫出傳遞路徑，誰是誰的上下家，而且每一個 sample 完成整鏈解讀(genome wide sequencing) 的時程短、可靠性高，不但是柯霍巴斯德到伍連德無法想像，短短１７年，也超過葉金川楊志良時代，使得前後病案及防疫歷史的討論，不可同日而語。 （２－２） 若因 High-throughput methods / DNA sequencing 得到分子的確切證據，病毒是否逐代減毒，或者逐代加重致命性，都有更科學依據。對於疫情預測及掌控，可以由紅樓夢和聖經，進入內科學教室。這符合現代經濟學的一句行話：羊毛出在狗身上，由豬買單。新時代萬事萬物環環相扣，此起彼落，主客聯動，很難再切割討論，公衛尤其防疫的討論，將徹底改頭換面。 （３）病毒進入新宿主，原 viral enzymes及各種 signal pathway 勢須改變以求optimize，否則只是曇花一現，茂盛的短期繁殖只有殺死新宿主，反而self restrict 。 此前“四代而止”的推論，符合“富不過三代”的哲學想像，卻缺乏分子證據，但與２００３的 SARS，２０１２的 MERS 的流行病觀察結果符合。這個研究的困擾也許正是科學突破的機遇，如果沒有 WWI 壕溝戰的困局，坦克也不會發明，躍升為陸戰的主角。 （４-1）ACE2 作為 receptor，若在呼吸系統不表達，則難於構建一個呼吸症狀的完美解釋，卻有藥理及藥廠的強大商機。ACE 及 ACE2 是 RAAS系統 (renin-angiotensin-aldosteron system) 的Key enzyme, RAAS 阻斷又是目前治療高血壓的主流，第一線高血壓用藥 ACE inhibitor (ACEi) 和 Angiotensin receptor bloker (ARB) 佔市場高血壓藥的９５％，如果ACE2阻斷劑可以佔滿 ACE２ receptor 而阻斷病毒進入人類細胞。。。。對於FDA 已經通過的藥，再申請增加一個新的治療對症，是 repurpose. 可以節省冗長而嚴苛的毒性副作用審查，快速通過而上市，這個聚寶盆太美妙了。。。。 但不太可能： 因為（１）現在病毒感染，肺炎致死，需要的藥，都是治療，而非預防。已經進入人體的病毒有了橋頭堡，再用藥去阻斷 receptor 意思不大。 （２）如果 ACE2阻斷劑 可與病毒競爭 receptor，從而阻斷後者，阻斷如為不可逆型，藥理上歸列毒劑，若屬可逆型，則非大劑量不為功！將有誘發肺因性高血壓（Pulmonary Arterial Hypertension)風險，病毒還沒有堵上，病人先超高血壓致命。 ２００４年【PubMed: 15141377】，經詳查肺及氣管各部，確認ACE2在肺血管肺泡（alveolar type 1 & 2）皆有表達，至此，從而推升了ACE2作為SARS病毒媒介的合理地位。但ACE２雖與ACE高度相似，其生理角色則大不同，前者升血壓，後者卻降血壓。因此更被進一步探查，而更多用以解釋肺生性高血壓的主角。究竟能否作為控制所有冠狀病毒肺炎（SARS, MERS, nCoV-2019）的共通打點，值得加碼研究。 （４-２） nCoV-2019 在病毒分類上，屬於冠狀病毒門，外包膜正單鏈RNA病毒 （enveloped positive-sense RNA viruses)，這類病毒其RNA進入宿主後，先讀出 RNA-dependent-RNAase, 再以正鏈作模板(template)反錄出 (revert transcription) 暫存負鏈，負鏈再擔任template據以合成子代病毒（daughter virus）也讀出訊息合成成體零部件。這個負鏈RNA雖然僅僅佔全部病毒RNA的２%，卻任務重大。產制各種蛋白質成品拼裝病毒子代（daughter virus)。這中間各步驟任何一點被藥物阻斷，都可以打斷病毒生活史，而達到防疫治癒的目的。這也是藥理研究、傳染病防治的主戰場。現在藥理面對病毒的困難，主要在病毒的胞內寄生性以及藥物缺專一性而毒性太大，使得可用藥物有限，進展不佳。但已有針對其他RNA病毒的用藥，具客觀可驗證療效，值得一試。比如正在加緊驗證中的Umifenovir, Darunavir 都極令人鼓舞。 （４-３）關於病毒從原本非常合適的宿主（蝙蝠）進入不合適的宿主（人體）後，也許樂觀地估計，富不過三代，終將被自己掘墳而淘汰，也有另外一個演化上的陰影，即適度減毒後，竟與新宿主安然共生，世世代代長期安居。成為一個不知何時再度引爆的休火山、不定時炸彈。。。。關於此說，既不能證實，也無法推翻。因此流行病學只能繼續觀察，無法設計具體抗疫步驟。但藥理學針對病毒生活史的研究，提供了合邏輯且頗為樂觀的想像，不止預防，而是治療。同類藥，還可作治療SARS、MERS等研發模式。概流行病學公衛學已預測，各種未知的病毒傳染病，終將為未來十年的潛在隱憂，這種跨國病毒傳染病爆發，或將為未來社會之常態。 向鐘南山院士及背後萬千抗疫無名英雄致敬。 |
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| ( 知識學習｜隨堂筆記 ) |
