字體：小 中 大 |
|
|
|
| 2010/04/27 09:56:14瀏覽22072｜回應0｜推薦1 | |
一氧化氮與血管舒張 Nitric oxide and vasodilation 一氧化氮(又名nitrogen monoxide)是早就知道的空氣污染物質，也是酸雨的元兇之ㄧ，汽車排氣管的觸媒轉換器有部分的功能就在於去除引擎排出的一氧化氮；但直到近年科學界才知道原來人體也會製造一氧化氮，作為細胞訊息的信使及殺菌劑。其實很早以前醫學界就已經知道一氧化氮類的物質可以舒張血管，例如心絞痛時使用的硝化甘油(nitroglycerin)舌下含錠或是高血壓危象時使用的亞硝醯鐵氰化鈉(sodium nitroprusside)，主要就是能釋出一氧化氮，舒張血管，降低血壓，改善心臟血流而救命；但人體一氧化氮的發現仍經過很長一段時間的爭論，因為從前的科學界很難相信細胞居然會利用氣體作為信使。 (Alfred Bernhard Nobel因為利用硝化甘油製造炸藥致富，最終遺願創立諾貝爾獎項) 人體一氧化氮的研究最主要是在動物血管試驗時引發。科學界很早就知道在離體血管實驗時，給予副交感神經藥物乙醯膽鹼(acetylcholine)，典型結果應該會發生血管舒張的現象(交感神經收縮血管，副交感神經舒張血管)，但奇怪的是在同樣的條件下，有的時候卻會得到血管收縮的結果。此一異常現象經過進一步的研究發現，會產生血管收縮的都是內皮細胞受傷嚴重的血管；並且如果在實驗前就將內皮細胞去除，乙醯膽鹼就只會造成血管收縮。最後得到內皮細胞受到乙醯膽鹼刺激後，會分泌某種物質使血管平滑肌舒張的結論，最終導致一氧化氮的發現(其實除了一氧化氮以外，還有其他物質的分泌)。目前關於一氧化氮在身體各方面的生理及病理作用研究，仍方興未艾，不斷的有更新更進一步的發現。(Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro、Ferid Murad因為對一氧化氮的研究獲得1998年諾貝爾獎) 以下僅以乙醯膽鹼透過一氧化氮舒張血管為例：(Otto Loewi、Sir Henry Dale因為發現乙醯膽鹼獲得1936年諾貝爾獎) 當乙醯膽鹼接合到血管內皮細胞膜表面的蕈毒鹼型接受體(type 3 muscarinic receptors簡稱M3；為一種G蛋白耦合接受體)後，因為接受體的些微形狀改變，結果可接合附近的細胞膜內面G蛋白(guanine nucleotide-binding proteins)，並造成其阿爾法次單位(Gα；亦為一種GTP水解酶)結合的二磷酸鳥苷(guanosine diphosphate；GDP又稱鳥嘌呤核苷二磷酸)換成為三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate； GTP)，同時與另兩個次單位(Gβγ)分離，此活化態阿爾法次單位可進一步活化細胞膜的C型磷脂酶(phospholipase C；PLC)，並將接合的三磷酸鳥苷水解成二磷酸鳥苷，再復原為不活化態。 C型磷脂酶可將細胞膜中的雙磷酸磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate；PIP2)分解為雙酸甘油酯(diacylglycerol；DAG)及三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-triphosphate；IP3)；其中三磷酸肌醇可接合內質網(endoplasmic reticulum；ER)的三磷酸肌醇接受體(一種鈣離子通道受體)，使內質網內的鈣離子釋出到細胞質中，另一方面雙酸甘油酯則可以活化C型蛋白質激酶(protein kinase C；PKC)，最終可使內皮細胞內的鈣離子濃度增加。 內皮細胞內高濃度的鈣離子，能夠接合鈣調素(calmodulin)，而進一步活化一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase；NOS)，使得細胞內的精氨酸(L-arginine)被氧化為(L-citrulline)同時釋出一氧化氮(其半衰期只有數秒鐘)。一氧化氮合成酶目前已知有三大類，依發現的先後，分別為位於神經及肌肉細胞的神經型一氧化氮合成酶(neuronal NOS；nNOS又稱NOS1)、免疫細胞的誘導型一氧化氮合成酶(inducible NOS；iNOS又稱NOS2)、及血管內皮細胞的內皮型一氧化氮合成酶(endothelial NOS；eNOS又稱NOS3)；其中神經型一氧化氮合成酶及內皮型一氧化氮合成酶合稱結構型一氧化氮合成酶(constitutive NOS；cNOS)。 一氧化氮擴散進入血管平滑肌細胞後，可活化鳥苷酸環化酶(guanylyl cyclase)，並將三磷酸鳥苷轉化為環單磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate；cGMP)。環單磷酸鳥苷亦為一種信使，產生後可被磷酸二酯酶(phosphodiesterase)水解成為單磷酸鳥苷(GMP)而失去活性。環單磷酸鳥苷可活化G型蛋白質激酶(protein kinase G；PKG)，而G型蛋白質激酶可活化肌凝蛋白輕鏈磷酸酶(myosin light chain phosphatase；MLCP)，並經由各種機制減少平滑肌細胞內的鈣離子濃度(增加內質網吸收鈣離子、抑制內質網的鈣離子進入細胞質、抑制細胞外鈣離子進入細胞、活化鉀離子通道等)，因而減少肌凝蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase；MLCK)被鈣離子活化，最終抑制肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，造成血管平滑肌舒張。(藍色小丸子威而鋼的作用，就是抑制磷酸二酯酶代謝環單磷酸鳥苷，使血管舒張時間延長) 附註：Solomon H Snyder、David S Bredt在1990年最早發現並純化一氧化氮合成酶(真正證明細胞可以產生一氧化氮)，Solomon H Snyder也是提出一氧化碳是第二信使的人，但可惜沒有獲得諾貝爾獎。Solomon H Snyder在1973年也是最早發現腦內啡肽及鴉片接受體的人，但可惜也沒有獲得諾貝爾獎；Solomon H Snyder目前仍是現存生物學家中，文章產量與引用量平均最高的人(Hirsch index)。(Roger Guillemin、Andrew W. Schally、Rosalyn Yalow因為對發現腦內胜肽的貢獻獲得1977年諾貝爾獎) 血管內皮細胞生成一氧化氮舒張血管平滑肌的圖解，可參考下列網址： G蛋白的活化，可參考下列網址： 三磷酸肌醇(IP3)及雙酸甘油酯(DAG)的作用，可參考下列網址： 一氧化氮合成酶的作用，可參考下列網址： 內皮細胞分泌的一氧化氮及其他血管舒張物質，可參考下列網址： 環單磷酸鳥苷的作用，可參考下列網址： G型蛋白質激酶的作用，可參考下列網址： |
|
| ( 知識學習｜其他 ) |
