◆原作者：許英昌  醫師

本文由台灣醫界聯盟提供～～出自「醫望雜誌」

這些屢屢獨占鰲頭的年度風雲「分子生物」都是醫界世紀末不耐的等待

基因療法自六年前獲得許可，開始臨床研究以治療遺傳性疾病、心臟血管疾病、自體免疫、愛滋病及癌症等，頗令醫界十分興奮。目前在美國已經有六百個病人接受此破天荒的療法，而且其中半數以上的療法是最近半年才獲得FDA許可實行。但基因療法真的如科學家所期望的那麼神奇嗎？在一片期望聲中，卻沒有一篇文章報導基因療法而完全治癒的完整病例。今年六月，史丹福大學  伯格（Paul Berg）博士，一九八０年因在基因重組上的貢獻而獲得諾貝爾獎，曾大聲呼籲，臨床研究者及大眾媒體冷靜點，莫言過其實，他希望有較具體證據後，再來判定此療法的可行性。基因療法真的能成為明日之星嗎？真的能改變現有的傳統醫療方式嗎？

★基因聖戰的打法

何謂基因療法呢？乃利用各式各樣的方法，例如：對遺傳疾病患者～科學家利用對人體無害的腺病毒（adenovirus）、逆轉錄脢病毒（retrovirus）或微脂粒（liposome）等，在體內或體外，將正確的基因，送入含錯誤基因的細胞內，使此細胞恢復正常的功能。另一方面，科學家也利用此法，將能導致細胞主動死（apoptosis）的基因，例如將P53送入癌細胞內，並配合化療或放療使癌細胞死亡，來治療癌症患者。或者將能阻止愛滋病毒製造的基因，送入T淋巴球內，阻止病毒的複製，來治療愛滋病。過去六年來，臨床實驗如火如荼，科學家紛紛擠入這原已擁擠不堪的園地，嘗試用各種方法改變基因，以達治療效果，然而結果是否如預期的吻合呢？

一九九０年，基因療法的鼻祖，國家衛生院安德生（W.French Anderson）、布里茲（Michael  R. Blaese）及庫佛（Kenneth  W.Culver）醫師，首先利用此法，治療缺乏腺甘去胺脢（adenosine deaminase，簡稱ADA）的兒童。缺乏ADA將使T細胞遭受破壞，而使人體免疫系統失靈，患者若不接受人工合成脢（PEG-ADA），通常出生一年內便會死亡。研究人員將患者的白血球取出後，在實驗室中，藉著「無害」的病毒將ADA的基因送入細胞內，再將此矯正後的細胞，送回體內。治療後的細胞，壽命有一定的限度，所以患者在一定的時間後，尚得重複此基因療法。基於道德上的因素，患者治療後仍得繼續服用PEG-ADA，所以無法將此成果，「完全」歸諸於基因療法。但患者由過去除非必要，足不出戶，到今天過著向正常小孩的生活。由此可見，基因療法雖然無法根治ADA，然而配合藥物，也的確能將病情改善。

研究人員承認，此療法只能暫時性地改善病情，被改正過的細胞，終究會死亡，這也是為甚麼病人得繼續此療法及服用PEG-ADA的原因。為了讓此效果持久，最近科學家則利用血液幹細胞（hematopoietic stem cells）。幹細胞存在成人的骨髓、嬰兒的臍帶及肝臟中，而且能分化成為各式各樣的血液細胞，可以稱為血液細胞之母。幹細胞的壽命長，只要有三～五個幹細胞含有正常基因，經過增生及分化後，就可以擁有足夠的細胞，使免疫系統恢復正常。如何分離血液幹細胞？如何在體外培養幹細胞，供基因療法使用？則是目前最熱門的話題。

★匍匐前進崎嶇路

第一次以基因療法治療患者的結果，雖尚有待爭議，然而對其他疾病治療研究上，結果又如何呢？在美國衛生院所允許的臨床實驗中，事實上只有百分之二十專注於遺傳性疾病上的治療。例如ADA、囊腫纖維病變（Cystic Fibrosis）及高歇氏症（Caucher's disease）等，結果也尚未明瞭。另外有百分之五十的臨床實驗，則專注於癌症的治療上。例如在體外，將細胞介素二號（interleukin 2，簡稱IL-2）的基因，送入淋巴細胞內，再送回體內，藉著分泌IL-2，以刺激免疫系統，破壞癌細胞。或是將特定基因，送入細胞內，使腫瘤細胞對某特定藥物敏感而死亡。然而臨床的實驗結果如何呢？仍然未知。這也是為什麼柏氏呼籲科學界冷靜點，重新評估基因療法的可行性。

基因療法會有任何副作用嗎？醫學上任何重大發明，必得考慮兩個重要因素～安全及效率。利用基因療法，是否有明顯或潛藏的危機呢？安氏的臨床實驗證明，此法雖不會引起短期的危險，然而卻也無法保證將來一切無恙。例如：致癌因子被活化或腫瘤抑制基因被破壞的可能性。另一方面呢？研究人員尚不清楚，哪種方法能既安全又有效的將基因送入細胞內。例如：以逆轉錄脢病毒當媒介物，優點在於將基因送進細胞內的效率較高，而且較好準備。缺點呢？送進細胞內基因的大小將受限，易隨意崁入染色體內，而且唯有細胞分裂時，病毒才有機會將新或正確的基因崁入染色體上，因此適合較易生長分裂的細胞，例如T淋巴細胞等。反觀大部分的腦細胞或中樞神經細胞，由於不太分裂，所以並不適用此法。以腺病毒為媒介物時，並不崁入染色體內，優點在於即使細胞不分裂，也能將此基因表達。缺點呢？當細胞分裂後，效果便會逐漸降低，只能維持短時效，而且易引起免疫反應，而使前功盡棄。因此如何找到適切的媒介物，而且能一勞永逸，實在是研究人員所夢寐以求的。為了找尋將基因送入正確而有效的位置的最佳方法，基因療法大師～賓州大學威爾森醫師（James Wilson），兩年前不得不忍痛將基因療法治療囊腫纖維病變（Cystic Fibrosis）的臨床實驗暫時停下，重新回到實驗室，找尋更理想的方式，將基因送入細胞內，短期內即可恢復臨床實驗。

傳統的治療方法會比基因療法差嗎？基因療法是一根本上的改革，能將細胞本身的缺陷改正，和用藥物及外科手術比較起來，確有其獨特之處。一九九一年（美）國家衛生院庫佛（Kenneth W. Culver）及布里茲（Michael R. Blaese）利用此法治療神經膠母細胞瘤（glioblastoma）的病人。神經膠母細胞瘤約佔腦瘤病例的百分之五十五。一般而言，病人在診斷後一年內即死亡，外科或放療皆無法有效阻止癌細胞的生長。庫氏治療了十四位病人，有的有反應，有的則無。但其中一位患者經二年半後還活著，當被問及這項臨床實驗是否成功時，庫氏保守地表示，這方法對人體並不產生毒性，雖然確有證據支持其臨床上治療的效果，但腦瘤患者採取傳統式治療方式而存活過二年半也並非沒聽說，所以無法完全肯定基因療法治療腦瘤，勝於傳統療法的實效。

★不耐等待的治療新紀元

基因療法可說是目前醫學研究人員的最愛，當然也帶動了沈蟄已久的生物科技工業，約百分之六十有關基因療法的計畫，仍靠工業界的輔助；在相當不景氣下，若沒有工業界的支持，實在很難維持高水準的科學研究。水可載舟，亦可覆舟，工業界為了籌款，也大言不慚的吹噓基因療法的功能，使一般民眾過於相信此法，而產生過份依賴及盲從。渥太華漢彌爾頓癌症中心拉賓醫師（Mark Levine）表示，基因療法是仍在研究發展中高科技的產物，但往往病人的央求和需要，加上媒體的過份渲染，及臨床研究者為了提高聲譽爭搶第一，一哄而上，使得許多臨床實驗，並沒經過正確的審思後便執行。研究人員為了結果，採取了「快就是好」的速食文化，忽略了收集有意義結果的重要性，最後受害者將不僅是病人本身，同時也會波及醫生和社會大眾。

無可否認的，基因療法有其存在的意義和價值。而在技術層次上雖非康莊大道，但也並非困難重重。諾貝爾獎得主，國家衛生院總監法母思博士（Harold Varmus）表示，基因療法的時代已經來臨了，一切只是時間上的早晚而已，目前科學家所考慮的，應該是如何找尋更安全又正確的方法，以克服目前的瓶頸。總而言之，基因療法的應用，也為將來的醫療體系開闢了一個完全新的領域。同時媲美曼哈頓及阿波羅計畫的人類基因計畫（Human Genome Project），也預定於公元二００六年，將人類細胞內十萬個基因在染色體上的位置及排列順序，完全解碼。屆時，哪個基因壞了，有需要修補時，即可藉此而治癒。基因療法能否取代傳統的醫療方法，就讓我們拭目以待吧！

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

後記：

本文並無註明撰寫日期，文內提及「幾年後」，該已是過往。