資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

肝臟成為「治病重鎮」 把核酸藥物送進肝臟，可根治肝外疾病！

諮詢╱陳培哲（中央研究院院士、臺大醫學院臨床醫學研究所教授）

撰稿╱黃筱珮、黃靜宜

隨著基因與疾病之間的關聯性越來越清楚，帶動相關藥物的研發；特別是以肝臟相關蛋白質為標的開發的核酸藥物，因為可以從根本解決疾病的發生，可能改變未來的治療模式，也是目前全球製藥業發展重點。

 

2022年底，美國食品藥物管理局（FDA）批准澳洲藥廠CSL Behring治療血友病的新藥Hemgenix上市，這款新藥採注射的方式，將能夠產生正常凝血因子的基因運送到肝臟，從根本治療血友病，扭轉了病人需終身輸血的命運。這款新藥定價350萬美元（約新台幣1億元），成為目前世上最昂貴的藥物。

Hemgenix此藥不僅因定價昂貴掀起話題，更重要的是，它是一款以肝臟凝血因子相關蛋白質為標的而開發出的核酸藥物。核酸是由許多核苷酸聚合而成的生物大分子化合物，為生命的最基本物質之一，可分為去氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。類似這種針對肝臟某些重要的RNA或DNA開發藥物，來治療肝外疾病的方式，顛覆大多數既有藥物的治療模式，非常受到矚目。

肝臟是製造蛋白質最大基地
缺乏特定蛋白質引發多種疾病

能夠形成這樣的治療途徑，主要因為肝臟是「人體超級化工廠」，是身體製造蛋白質最主要的基地，肝臟製造出的蛋白質會參與身體許多器官的運作，例如腎臟、心臟、免疫系統、代謝功能⋯等，與血液凝固有關係的重要蛋白質「凝血因子」絕大多數也是由肝臟製造。

當肝臟製造某些蛋白質的功能異常，例如太多或太少，都可能引發各種疾病。因此，若能透過調控肝臟所製造的蛋白質的對應基因（包括RNA或DNA），使肝臟製作出的蛋白質數量或功能正常，就可以治療相對應的肝外疾病。

核酸藥物的問世，讓這個想法得以成真。所謂的核酸藥物，包括小片段核苷酸序列，所謂的核酸藥物，包括小片段核苷酸序列，包含：mRNA （messenger RNA）、siRNA（small interfering RNA）、miRNA（microRNA）及DNA，科學家透過病毒載體或可傳輸核酸的脂質奈米粒子（LNP）技術，讓核酸藥物可以到達肝臟，並進入肝細胞內進行基因調控，改變特定蛋白質的生成；而且藥效可以穩定維持，且不會引起嚴重的免疫反應，達到治療目的。比起透過病毒載體，以LNP運送核酸藥物或修飾核酸更可減少身體出現免疫反應，是目前主流的方式。

 

將製造凝血因子之正常基因送至肝臟
根本治療血友病

目前已問世的核酸藥物，最具代表性的就是治療血友病的藥。

血友病是一種先天遺傳性疾病，是因為肝臟製造凝血因子的基因功能缺損所致。缺乏第八凝血因子為A型血友病，缺乏第九凝血因子為B型血友病，病人不只血液不易凝固、易出血，且會導致關節受損。

目前治療血友病是採用定期注射凝血因子方式，以維持患者體內凝血因子的濃度；而最新研發的核酸藥物，可將製造凝血因子的正常基因（DNA）以病毒載體送至肝臟，讓病人肝臟可自行合成正常的凝血因子，達到根本治療的效果。

Hemgenix上市後的定價，主要是根據血友病人若長期輸血，廿年下來累積的藥物費用大約就是一億元左右；而核酸藥物能夠提供一次性根本治療，使凝血因子產出的功能趨於正常，相當於這個高昂代價。

核酸藥物
可治療「豬木」生前罹患的疾病

還有一些疾病則是因為肝臟製造過多蛋白質沉積在體內各處所造成，「轉甲狀腺素蛋白類澱粉沉積心肌病變」（簡稱AATR）就是其中一例。AATR是一種體染色體顯性遺傳疾病，主因是「轉甲狀腺素蛋白」（transthyretin, TTR）基因突變造成的。正常情況下，TTR會摺疊成一個四聚體，但當肝臟所製造的TTR單體數量太多或異常時，就會經由血液循環全身而逐漸積聚在身體眾多組織器官，成為有害的類澱粉蛋白，例如積聚在心臟、周邊神經系統等，導致病人心臟衰竭或神經病變，最終失能或死亡。

根據統計，心臟衰竭的患者之中，有5∼10%是因為AATR引起，2022年病逝的日本摔角明星豬木，生前也飽受AATR所苦。過去醫藥界對於AATR一直沒有很好的治療方式，所幸美國FDA在2018年核准核酸藥物patisiran，可用於成人因AATR導致的遺傳性澱粉樣多發性神經病變，為此病治療帶來新希望。

Patisiran是一種微小核酸藥物（siRNA），原理是把調控「轉甲狀腺素蛋白」訊息的RNA經過適當修飾，並包裹在脂質奈米顆粒之中，以注射方式打入人體後，可降解掉（即減少）異常生成TTR的RNA，如此就能減少致病蛋白質合成，達到治療目的。但此法是針對RNA，致病的DNA還在，仍會持續製造出致病的RNA，所以每隔一段時間就要再注射一次藥物。

結合基因編輯技術 可改變致病的DNA

為此，藥廠持續研發從DNA解決的辦法。2022年在《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine , NEJM）發表一篇研究，以基因編輯（CRISPR/Cas9）方式，把RNA放在脂質奈米顆粒裡，並且在顆粒外加上載脂蛋白E（ApoE）；因為肝細胞表面有ApoE受體，以注射方式將此藥打入人體後，就能與肝細胞表面的ApoE受體結合，進入肝細胞。RNA進入肝細胞內，就能產生基因編輯的功能，把致病的DNA透過基因編輯改正。該藥物的臨床試驗顯示，注射一次就可以減少7成以上的異常蛋白質合成，剩下2、3成幾乎不會致病，等於是有根治效果。

AATR這個例子，說明了以肝臟為標的，用siRNA藥物可以把致病蛋白質的RNA減少，達到治療效果；但光是處理RNA還不能根治疾病，如果結合基因編輯技術，連同致病的DNA也改正，讓DNA做不出致病的RNA及蛋白質，就可以根本性的解決疾病。

頑固型高血脂症 核酸藥物帶來新契機

AATR是心臟和神經方面的疾病，卻可以透過肝臟來治療，這是一個全新的方向。AATR和血友病都還是比較少見的疾病，事實上，核酸藥物也可以運用在比較常見的疾病，例如高血脂症。

高血脂症是膽固醇或三酸甘油酯數值超出標準，特別是俗稱「壞膽固醇」的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）數值過高。高血脂症與肝臟有相當密切的關係，肝細胞表面有LDL-C的受體LDLR，能有效捕捉血液中的LDL-C進入到肝臟內，血液中的LDL-C就會降低，但是有些人的LDL-C受體特別少，原因竟是肝臟製造的另一種蛋白質PCSK9會把LDL-C的受體分解掉，因此無法把血液中的LDL-C帶進肝臟，血脂就會居高不下。有些高血脂症患者服用史塔汀類（Statin）的降血脂藥物也不見效，原因就出在這裡。

科學家想到，如果利用siRNA技術讓此類患者的PCSK9減少，肝臟表面的LDL-C受體就會增加，就能解決此一問題。

美國FDA於2021年底核准首款降低膽固醇的小核酸藥物Leqvio，能夠有效抑制PCSK9合成；PCSK9減少，LDL-C的受體就會相對穩定，LDL-C的代謝就能趨於正常。研究發現，這類核酸藥物每半年注射一次，患者的膽固醇就會降低50%，對於家族性高血脂症以及動脈硬化心血管疾病患者而言是一大福音。

三高疾病之中的高血壓、糖尿病，以及盛行率逐年增加的阿茲海默症、腎臟發炎等疾病，相關核酸藥物的開發亦如火如荼進行，只要能找到肝臟所製造的蛋白質與該種疾病的關聯性，就有機會治療過去束手無策或難解的疾病。

雖然目前核酸藥物定價普遍高昂，尚無法普及，未來若技術更成熟或藥廠專利期過後，就有機會降價，讓更多人受惠。

肝功能不好無法使用核酸藥物

上述的例子說明了，因為肝臟製造的蛋白質與許多疾病可能有關係，所以以肝臟為「基地」開發核酸藥物，可以治療許多疾病，目前看來療效也令人滿意，安全性也高。而且肝臟是核酸藥物最容易進入的器官，因為肝細胞表面有許多受體，可和藥物結合，其他器官如肺臟、心臟都不容易將藥物送進去。

正因肝臟扮演重要的角色，肝臟功能不好的患者目前無法使用核酸藥物；肝臟本身的疾病，例如B肝、肝硬化、肝癌等，目前也無法受惠於核酸藥物，有賴後續研究突破。

透過基因編輯　
嘗試找出根治B肝療法

不過，醫藥界也致力於研究基因編輯的方式，期待有一天能找到安全有效的方式，能夠透過編輯DNA，一勞永逸根除疾病。

例如慢性B型肝炎，目前有口服抗病毒藥物，絕大多數病人在規律服藥下，都可以達到在血液中檢測不到病毒的結果。即便如此，肝臟內仍會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，高達9成機率病毒會再開始旺盛複製，因此B肝無法根治，多半得長期用藥。未來，若能運用CRISPR/Cas9基因編輯技術，直接校正cccDNA，可能是治癒B肝的契機。

不過相較於RNA核酸藥物的安全性，基因編輯的一大隱憂是所謂的「脫靶效應」（off-target effects），也就是未照原訂計畫去編輯目標基因的DNA，反而改變身體中其它不該改變的基因段，造成人體不可逆的傷害，因此有賴更多研究與實驗，才能運用於臨床。資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

肝臟成為「治病重鎮」 把核酸藥物送進肝臟，可根治肝外疾病！

諮詢╱陳培哲（中央研究院院士、臺大醫學院臨床醫學研究所教授）

撰稿╱黃筱珮、黃靜宜

隨著基因與疾病之間的關聯性越來越清楚，帶動相關藥物的研發；特別是以肝臟相關蛋白質為標的開發的核酸藥物，因為可以從根本解決疾病的發生，可能改變未來的治療模式，也是目前全球製藥業發展重點。

 

2022年底，美國食品藥物管理局（FDA）批准澳洲藥廠CSL Behring治療血友病的新藥Hemgenix上市，這款新藥採注射的方式，將能夠產生正常凝血因子的基因運送到肝臟，從根本治療血友病，扭轉了病人需終身輸血的命運。這款新藥定價350萬美元（約新台幣1億元），成為目前世上最昂貴的藥物。

Hemgenix此藥不僅因定價昂貴掀起話題，更重要的是，它是一款以肝臟凝血因子相關蛋白質為標的而開發出的核酸藥物。核酸是由許多核苷酸聚合而成的生物大分子化合物，為生命的最基本物質之一，可分為去氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。類似這種針對肝臟某些重要的RNA或DNA開發藥物，來治療肝外疾病的方式，顛覆大多數既有藥物的治療模式，非常受到矚目。

肝臟是製造蛋白質最大基地
缺乏特定蛋白質引發多種疾病

能夠形成這樣的治療途徑，主要因為肝臟是「人體超級化工廠」，是身體製造蛋白質最主要的基地，肝臟製造出的蛋白質會參與身體許多器官的運作，例如腎臟、心臟、免疫系統、代謝功能⋯等，與血液凝固有關係的重要蛋白質「凝血因子」絕大多數也是由肝臟製造。

當肝臟製造某些蛋白質的功能異常，例如太多或太少，都可能引發各種疾病。因此，若能透過調控肝臟所製造的蛋白質的對應基因（包括RNA或DNA），使肝臟製作出的蛋白質數量或功能正常，就可以治療相對應的肝外疾病。

核酸藥物的問世，讓這個想法得以成真。所謂的核酸藥物，包括小片段核苷酸序列，所謂的核酸藥物，包括小片段核苷酸序列，包含：mRNA （messenger RNA）、siRNA（small interfering RNA）、miRNA（microRNA）及DNA，科學家透過病毒載體或可傳輸核酸的脂質奈米粒子（LNP）技術，讓核酸藥物可以到達肝臟，並進入肝細胞內進行基因調控，改變特定蛋白質的生成；而且藥效可以穩定維持，且不會引起嚴重的免疫反應，達到治療目的。比起透過病毒載體，以LNP運送核酸藥物或修飾核酸更可減少身體出現免疫反應，是目前主流的方式。

 

將製造凝血因子之正常基因送至肝臟
根本治療血友病

目前已問世的核酸藥物，最具代表性的就是治療血友病的藥。

血友病是一種先天遺傳性疾病，是因為肝臟製造凝血因子的基因功能缺損所致。缺乏第八凝血因子為A型血友病，缺乏第九凝血因子為B型血友病，病人不只血液不易凝固、易出血，且會導致關節受損。

目前治療血友病是採用定期注射凝血因子方式，以維持患者體內凝血因子的濃度；而最新研發的核酸藥物，可將製造凝血因子的正常基因（DNA）以病毒載體送至肝臟，讓病人肝臟可自行合成正常的凝血因子，達到根本治療的效果。

Hemgenix上市後的定價，主要是根據血友病人若長期輸血，廿年下來累積的藥物費用大約就是一億元左右；而核酸藥物能夠提供一次性根本治療，使凝血因子產出的功能趨於正常，相當於這個高昂代價。

核酸藥物
可治療「豬木」生前罹患的疾病

還有一些疾病則是因為肝臟製造過多蛋白質沉積在體內各處所造成，「轉甲狀腺素蛋白類澱粉沉積心肌病變」（簡稱AATR）就是其中一例。AATR是一種體染色體顯性遺傳疾病，主因是「轉甲狀腺素蛋白」（transthyretin, TTR）基因突變造成的。正常情況下，TTR會摺疊成一個四聚體，但當肝臟所製造的TTR單體數量太多或異常時，就會經由血液循環全身而逐漸積聚在身體眾多組織器官，成為有害的類澱粉蛋白，例如積聚在心臟、周邊神經系統等，導致病人心臟衰竭或神經病變，最終失能或死亡。

根據統計，心臟衰竭的患者之中，有5∼10%是因為AATR引起，2022年病逝的日本摔角明星豬木，生前也飽受AATR所苦。過去醫藥界對於AATR一直沒有很好的治療方式，所幸美國FDA在2018年核准核酸藥物patisiran，可用於成人因AATR導致的遺傳性澱粉樣多發性神經病變，為此病治療帶來新希望。

Patisiran是一種微小核酸藥物（siRNA），原理是把調控「轉甲狀腺素蛋白」訊息的RNA經過適當修飾，並包裹在脂質奈米顆粒之中，以注射方式打入人體後，可降解掉（即減少）異常生成TTR的RNA，如此就能減少致病蛋白質合成，達到治療目的。但此法是針對RNA，致病的DNA還在，仍會持續製造出致病的RNA，所以每隔一段時間就要再注射一次藥物。

結合基因編輯技術 可改變致病的DNA

為此，藥廠持續研發從DNA解決的辦法。2022年在《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine , NEJM）發表一篇研究，以基因編輯（CRISPR/Cas9）方式，把RNA放在脂質奈米顆粒裡，並且在顆粒外加上載脂蛋白E（ApoE）；因為肝細胞表面有ApoE受體，以注射方式將此藥打入人體後，就能與肝細胞表面的ApoE受體結合，進入肝細胞。RNA進入肝細胞內，就能產生基因編輯的功能，把致病的DNA透過基因編輯改正。該藥物的臨床試驗顯示，注射一次就可以減少7成以上的異常蛋白質合成，剩下2、3成幾乎不會致病，等於是有根治效果。

AATR這個例子，說明了以肝臟為標的，用siRNA藥物可以把致病蛋白質的RNA減少，達到治療效果；但光是處理RNA還不能根治疾病，如果結合基因編輯技術，連同致病的DNA也改正，讓DNA做不出致病的RNA及蛋白質，就可以根本性的解決疾病。

頑固型高血脂症 核酸藥物帶來新契機

AATR是心臟和神經方面的疾病，卻可以透過肝臟來治療，這是一個全新的方向。AATR和血友病都還是比較少見的疾病，事實上，核酸藥物也可以運用在比較常見的疾病，例如高血脂症。

高血脂症是膽固醇或三酸甘油酯數值超出標準，特別是俗稱「壞膽固醇」的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）數值過高。高血脂症與肝臟有相當密切的關係，肝細胞表面有LDL-C的受體LDLR，能有效捕捉血液中的LDL-C進入到肝臟內，血液中的LDL-C就會降低，但是有些人的LDL-C受體特別少，原因竟是肝臟製造的另一種蛋白質PCSK9會把LDL-C的受體分解掉，因此無法把血液中的LDL-C帶進肝臟，血脂就會居高不下。有些高血脂症患者服用史塔汀類（Statin）的降血脂藥物也不見效，原因就出在這裡。

科學家想到，如果利用siRNA技術讓此類患者的PCSK9減少，肝臟表面的LDL-C受體就會增加，就能解決此一問題。

美國FDA於2021年底核准首款降低膽固醇的小核酸藥物Leqvio，能夠有效抑制PCSK9合成；PCSK9減少，LDL-C的受體就會相對穩定，LDL-C的代謝就能趨於正常。研究發現，這類核酸藥物每半年注射一次，患者的膽固醇就會降低50%，對於家族性高血脂症以及動脈硬化心血管疾病患者而言是一大福音。

三高疾病之中的高血壓、糖尿病，以及盛行率逐年增加的阿茲海默症、腎臟發炎等疾病，相關核酸藥物的開發亦如火如荼進行，只要能找到肝臟所製造的蛋白質與該種疾病的關聯性，就有機會治療過去束手無策或難解的疾病。

雖然目前核酸藥物定價普遍高昂，尚無法普及，未來若技術更成熟或藥廠專利期過後，就有機會降價，讓更多人受惠。

肝功能不好無法使用核酸藥物

上述的例子說明了，因為肝臟製造的蛋白質與許多疾病可能有關係，所以以肝臟為「基地」開發核酸藥物，可以治療許多疾病，目前看來療效也令人滿意，安全性也高。而且肝臟是核酸藥物最容易進入的器官，因為肝細胞表面有許多受體，可和藥物結合，其他器官如肺臟、心臟都不容易將藥物送進去。

正因肝臟扮演重要的角色，肝臟功能不好的患者目前無法使用核酸藥物；肝臟本身的疾病，例如B肝、肝硬化、肝癌等，目前也無法受惠於核酸藥物，有賴後續研究突破。

透過基因編輯　
嘗試找出根治B肝療法

不過，醫藥界也致力於研究基因編輯的方式，期待有一天能找到安全有效的方式，能夠透過編輯DNA，一勞永逸根除疾病。

例如慢性B型肝炎，目前有口服抗病毒藥物，絕大多數病人在規律服藥下，都可以達到在血液中檢測不到病毒的結果。即便如此，肝臟內仍會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，高達9成機率病毒會再開始旺盛複製，因此B肝無法根治，多半得長期用藥。未來，若能運用CRISPR/Cas9基因編輯技術，直接校正cccDNA，可能是治癒B肝的契機。

不過相較於RNA核酸藥物的安全性，基因編輯的一大隱憂是所謂的「脫靶效應」（off-target effects），也就是未照原訂計畫去編輯目標基因的DNA，反而改變身體中其它不該改變的基因段，造成人體不可逆的傷害，因此有賴更多研究與實驗，才能運用於臨床。