崇禎十七年 (1644 年)，李自成攻陷北京，思宗自縊殉國，明宗室及遺臣向南遁走，徐圖後計。馬士英等擁立福王朱由崧為帝，稱弘光帝，建立南明政權。弘光帝以「聯虜平寇」為基本國策，謀求聯合清兵，消滅流寇。

馬士英為閹黨中人，與阮大鋮友好，阮大鋮曾迫害東林黨人。適值福王朱由崧的父親當年曾被東林黨人反對而做不成太子，此一統治集團上場，史可法等有東林黨背景的官員 (其恩師左光斗為東林黨人) 馬上失勢。史可法自請督師，前往揚州統籌守務，實屬迫不得已。馬士英不久推薦阮大鋮做官，朝廷內部越來越不和諧。終於清兵南下，揚州失守，史可法壯烈殉國，弘光帝、馬士英被俘身死。

東林黨、閹黨的鬥爭，沒有因內憂外患日亟而消除，反而延續到南明，非常可惜。

史可法早年師從左光斗，李自成入北京，他誓師勤王，中途得知思宗自殺，悲憤交雜。他不贊成立福王，覺得福王有七大缺點：貪、淫、酗酒、不孝、虐待下屬、不讀書、干預官吏，主張立潞王。奈何馬士英搶先一步立福王，史可法未幾遭中傷，出鎮守淮安、揚州兩地。朝廷為馬士英所把持，局面漸告敗壞。黨爭不斷的結果，是南明無法齊心向外。清廷改變態度，不願與南明合作，轉為否認其合法地位，要求其君臣無條件投降，「聯虜平寇」持續不下去。多鐸兵圍揚州，史可法死守，導致清兵傷亡慘重。揚州城破，多鐸惱羞成怒，下令屠城，史稱「揚州十日」。

王秀楚《揚州十日記》：

諸婦女長索繫頸，累累如貫珠，一步一跌，遍身泥土；滿地皆嬰兒，或襯馬蹄，或藉人足，肝腦塗地，泣聲盈野。

日，天始霽。道路積屍既經積雨暴漲，而青皮如蒙鼓，血肉內潰。穢臭逼人，復經日炙，其氣愈甚。前後左右，處處焚灼。室中氤氳，結成如霧，腥聞百里。

計六奇《明季南略》：

廿五日丁丑，可法開門出戰，清兵破城入，屠殺甚慘。

可見「揚州十日」之慘狀。

鄭芝龍等在福州擁立唐王朱聿鍵。方逢年等則在浙江紹興擁立魯王朱以海。由於兩政權無法合作，被清兵逐個擊破。鄭芝龍降清，其子鄭成功卻奪取臺灣，建立反清復明基地。

朱聿鍵死，其弟在廣州繼位，是為「紹武帝」。另桂王朱由榔在廣東肇慶登基，是為「永曆帝」。

紹武、永曆二政權交戰，以永曆大敗告終。清兵陷廣州，紹武帝兵敗殉國。清兵陷昆明，永曆帝流亡緬甸。緬甸國王把永曆帝交吳三桂，永曆帝父子被殺，南明正式滅亡，為時十八年。

錢穆《國史大綱》總結南明歷史：

明北都既陷，南方爭事擁立。

福王在南京。(馬士英、阮大鋮以魏忠賢舊黨，擁立擅權，雖有一史可法，不足支此殘局。南京既敗，餘便無望)

唐王在福州。(別有魯王，在浙江)

桂王在肇慶。(以地最僻遠，故最後亡)

不到二十年，相繼破滅。(福王弘光一年，李自成亦敗。唐王隆武一年，張獻忠亦敗。桂王永曆十三年，奔緬甸，見執。復有鄭成功據台灣，至康熙二十二年始平)

惟清人所以得吞滅南明，其最重要原因，厥為漢奸之助。(金得汴京而不能有江南者，即因未有漢奸為之作倀。又清興已四十年，而金則驟起，亦其異)

清既入關，以洪承疇經略江南五省，孔有德徇廣西，尚可喜、耿仲明徇廣東，吳三桂徇四川、雲南，而三桂功尤大。(破流賊，定陝、川、滇，取永明於緬甸，又平水西土司安氏) 四方精兵猛將，多歸其部下。(張邦昌、劉豫為漢奸，所以無成，因其本無軍隊。至吳三桂部下，尤為明代邊兵精銳所聚。桂王所仗以抗衡立國者，亦皆左良玉、李自成、張獻忠之潰餘)