萬曆四十六年 (1618 年)，努爾哈赤以「七大恨」告天，起兵叛明。他出兵偷襲明朝在遼東的據點，取得成功。撫順是明朝與女真人互市的地方，也是努爾哈赤年輕時從事貿易之處。努爾哈赤不久陷撫順，東州、馬根單等地亦落入其手。

明朝出兵救援，雙方激戰時，恰好遇上大風沙，明軍不敵，被後金軍隊全殲。

撫順一戰，後金劫掠大小屯堡五百餘座，俘虜人畜三十萬，努爾哈赤論功行賞，分配戰利品，成功緩解因饑荒而產生的社會矛盾 (努爾哈赤起兵，某程度上是想轉移視線，通過對遼東的掠奪，令女真人忘記饑荒及由之衍生的社會矛盾，把不滿情緒發洩到明朝上)。比觀之下，明朝舉國震驚，開始對後金有顧忌。

努爾哈赤下一個目標是清河。清河四面環山，地勢險峻，極具戰略價值。其大路更可直通遼陽、瀋陽，實為遼瀋之屏障。努爾哈赤採取突襲，明軍鞭長莫及，清河城陷。至此，後金氣勢如虹。明朝亦發覺問題嚴重，從全國各地調動兵馬齊集遼陽，由遼東經略楊鎬率領，兵分四路討伐後金，共十餘萬人。

西路軍以山海關總兵杜松為主將，率保定總兵王宣、總兵趙夢麟等兩萬餘人。西路軍孤軍深入，在薩爾滸山下紮營時，杜松自率一支部隊攻打吉林崖。努爾哈赤趁薩爾滸大營空虛，率騎兵突襲，將大營拿下。杜松獲知薩爾滸大營失陷消息，內心恐懼。後金援軍如潮水湧至，數倍於杜松的兵力。杜松被重重包圍，力戰而死。王宣、趙夢麟亦戰死，西路軍全軍覆沒。

北路軍以開原總兵官馬林為主將，共二萬人。馬林消極應戰，加上聽聞杜松戰敗，軍心不穩，給努爾哈赤可乘之機。努爾哈赤兵力比北路軍多三倍，北路軍最後全軍覆沒，馬林率數騎逃回開原。

東路軍由劉綎率領，約萬餘人。劉綎不熟地形，中了後金軍隊誘敵深入之計，終遇伏兵而全軍崩潰。

楊鎬得知三路兵敗，急令南路軍李如柏 (李成梁次子) 撤退。明軍陷入一片混亂，後金軍隊乘機坎殺，明軍大敗收場，史稱「薩爾滸之戰」，當時為萬曆四十七年 (1619 年)。

戰前，兵部尚書薛三才曾上疏奏欠缺軍糧，現存國庫不足以發動戰爭。惟明神宗從戶部尚書李汝華奏，加派遼餉。及後又撥內帑十萬。軍費支出龐大，重挫經濟基礎，是明朝的致命傷。

明朝本欲以「拉一派，打一派」的手腕管治女真人，豈知被拉的一派竟倒戈成為自己的對頭人。「薩爾滸之戰」後，明朝轉攻為守，努爾哈赤進兵遼瀋地區。

順帶一提，范文程在努爾哈赤攻佔撫順時，與兄長主動前往投靠。范文程是北宋范仲淹、范純仁之後，好讀書，性格沉穩。努爾哈赤見之，對諸貝勒曰：「此名臣孫也，其善遇之！」范文程後來歷事滿洲四代君主，清朝開國時的規制，大多是其手筆。