順治十六年 (1659 年)，鄭成功北伐受挫，困守廈門。他開始另覓根據地，補充匱乏的糧草。前荷蘭通事何斌 (福建泉州南安人) 建議鄭成功攻取台灣，說：

台灣沃野千里，實霸王之區。若得此地，可以雄其國；使人耕種，可以足其食。上至雞籠、淡水，硝磺有焉。且橫絕大海，肆通外國，置船興販，桅舵、銅鐵不憂乏用。移諸鎮兵士眷口其間，十年生聚、十年教養，而國可富，兵可強，進攻退守，真足與中國抗衡也。 (轉引自黃良雄、劉城高《台灣史話》)

並獻上台灣地圖，講解原住民形勢及水路變化。順治十八年 (1661 年)，鄭成功傳令大修船隻，預備出征。

荷蘭東印度公司的台灣長官駐守熱蘭遮城，另有官員駐守普羅民遮城。鄭成功下令軍隊出航，通過鹿耳門水道，荷軍見鄭軍人數眾多，驚恐萬分。鄭軍登陸後，向普羅民遮城推進，試圖切斷其與熱蘭遮城的水陸交通。當時普羅民遮城守軍不足、水源被切斷、糧食缺乏，鄭軍順利入城。

鄭成功控制赤崁地區，進軍大員市街，從鯤身半島、海面以及北線尾三方逼進。荷軍決議放棄大員市街，將兵力、居民和物資撤入熱蘭遮城中。鄭成功派人勸降，未果，施以炮轟，卻損失逾千人。熱蘭遮城易守難攻，令戰事陷於膠著。

鄭成功改赤崁為東都明京，下轄承天府以及天興縣、萬年縣，又改大員街為安平鎮，建立政府組織，寓兵於農，推動農業開墾，解決糧食不足的問題。奈何農作物短時間內無法收成，加上強風阻礙運糧船抵達，缺糧問題越趨惡化，令鄭軍不得不強行向民間徵收糧食，爆發與原住民的衝突。缺糧問題直到運糧船抵台才告一段落。

荷軍獲得增援，士氣大振，在台江內海與鄭軍決戰，遭到重創，自此無力發動攻擊。熱蘭遮城陷於孤立，陸續有士兵向鄭成功投降。隨著烏特勒支碉堡和熱蘭遮城陷落，荷蘭東印度公司守軍投降、退出台灣，鄭成功將反清根據地轉移至台灣，金門、廈門則被改造為前線基地。

鄭成功為台灣帶來數萬移民，也引進明制的宮室、廟宇和典章制度。然而，張煌言覺得，鄭成功攻台，反而令永曆帝於雲南告急而無救兵，這是不能原諒的 (陳錦昌《鄭成功的台灣時代》)。錢謙益亦認為，鄭成功以台灣為根據地，恢復中原更無希望。

鄭成功死，黃昭、蕭拱宸等人擁立鄭襲 (鄭成功五弟)，世子鄭經親率陳永華 (福建泉州同安縣人，明末舉人陳鼎之子。武俠小說中，陳永華被描寫成武功高強的天地會總舵主陳近南)、馮錫範等人攻入鹿耳門，與黃安軍隊會合，殲滅黃昭等人，鄭襲最後被押回廈門軟禁，懼死而降清 (半夜率領官吏二百二十四人，士卒一百二十人及銀錢、船隻、槍械等物，投奔清朝)，史稱「嗣位之爭」或「鄭經靖難」。

鄭經登基，重用陳永華，建立完善的中央集權體制，更建廟祭孔、設太學、把《四書》《五經》和科舉制度引入台灣。