「三藩」之中，以吳三桂兵力最雄厚，其麾下亦猛將如雲。當時反清復明勢力只剩下台灣的鄭經，大局已定，康熙帝於是可以集中精力對付內部隱患。

十二年 (1673 年) 春，尚氏父子先後求請辭，康熙帝趁機削尚家的藩。吳三桂聞訊，心感震驚，聯合靖南王耿精忠上疏朝廷請求撤藩以為試探，豈知康熙帝成全了他們。

康熙帝的做法出乎吳三桂意料之外，在監視越來越嚴密下，他自號「周王」，以「大明天下都招討兵馬大元帥」的名義起兵發難，恢復明朝衣冠，並發檄文表達反清復明之意，聲稱自己為漢奸乃忍辱負重。康熙帝急調：

1. 荊州都統巴爾布進駐常德；

2. 武昌都統珠滿增援岳州；

3. 西安將軍瓦爾喀進駐四川；

4. 河北、河南、山西各地都督進駐西安、漢中、安慶、兗州、南昌等要地；

5. 順承郡王勒爾錦為寧南靖寇大將軍，統領滿漢各路兵馬；

同時下詔停削尚、耿二藩以孤立吳三桂。

吳三桂奪得雲南貴州全境和湖南，耿精忠、鄭經響應，三路大軍北伐，浙江、江西大部分地方失陷。惟其長子吳應熊被扣留在北京做人質，吳三桂於是委託西藏達賴喇嘛前往遊說，提議清廷裂土割地以息兵端，被康熙帝拒絕。

十三年 (1674 年) 四月，康熙帝誅殺吳應熊，以示平叛決心。吳三桂見朝廷不留餘地，派兵出四川，北伐關中，以取山西、河北，直搗京師。可惜期間不敵清軍，西進計劃擱淺。

吳三桂乘尚之信不滿父親偏愛弟弟，招攬他為「東路招討大將軍」，易服反清。奈何尚之信不久暗結清軍，再度降清。清軍收復廣東。

康親王傑書等擊破耿精忠三路北伐大軍，耿精忠投降。

吳三桂失去尚、耿，已處頹勢，稱帝、改國號周、定都衡陽、建元昭武，不過苟延殘喘。

康熙十七年 (1678 年) 八月，吳三桂在長沙病逝，享年六十七歲，孫子吳世璠繼位。

往後的日子，清軍越戰越勇，連克岳州、衡州、常德、長沙，佔領湖南。

康熙十九年 (1680 年)，清軍入貴州，直指雲南，吳世璠退守昆明。次年 (1681 年) 昆明失陷，吳世璠兵敗自殺，「三藩之亂」平息。

李治亭《吳三桂大傳》解釋吳三桂之所以起兵，無非是為了維護自身的既得利益，即世守滇黔：

吳三桂自受命世守雲貴，就有一個長遠打算：他要世世代代以雲貴為家，把這一廣大的肥土沃野作為他及其子孫的世守藩地。他一心要仿效明朝的黔國公沐氏，做清朝的「黔國公」，與清朝相互始終。

當年多爾袞明明許諾過「今伯若率眾來，必封以故土，晉為藩王，一則國仇得報，一則身家可報，世世子孫，長享富貴，當如帶礪河山，永永無極」，新皇帝怎可以不認賬？就是天真太過，不明白「一朝天子一朝臣」的道理，便招致大禍。

李治亭又指，「三藩之亂」由始至終只有吳三桂一個勢力起主導作用，耿精忠響應僅一年多，尚之信更談不上「逆」，「三藩之亂」實際等於「吳三桂叛亂」。