Melatonin 褪黑激素 

褪黑激素在１９５８年首先從牛的松果體抽淬物中所分離出來的物質。它可使青蛙皮膚色素細胞內之黑色素顆粒聚合於細胞核附近（故稱為聚黑激素），因而使皮膚顏色看起來較淡（故有人叫它褪黑激素）。 

目前所知，褪黑激素的產生及分泌受二種因素影響﹕
1. 光暗﹕光線經過視網膜神經細胞再傳至下視丘，再經交感神經而傳至松果體，抑制退黑激素的分泌。反之，黑暗則可促使褪黑激素的分泌。
2. 晝夜韻律﹕下視丘內之一些細胞有如「生物時鐘」般使松果體之褪黑激素分泌出現晝夜韻律之差異，一般晚上入睡後其血中濃度為白天的六倍。

褪黑激素在血中的濃度與年齡有關，出生三個月後開始上升，一至三歲濃度最高，且開始出現晝夜差異，此後濃度隨著年齡上升而下降。 有時，褪黑激素在40餘歲時很快的減少。

褪黑激素在血中的半衰期甚短，約為半分鐘至５分鐘之間，主要在肝臟內代謝而其代謝物則由尿液排出。 

褪黑激素是強效抗氧化劑，是完全自然的安眠劑，它是由大腦松果體所分泌，當夜晚來臨就會分泌，用來調節自然的睡眠周期、規律睡眠節奏。當年齡漸長，退黑色素的分泌量會逐漸減少，科學家們相信這或許是年輕人較不常發生睡眠問題的原因。 

作用機轉 :

1. 經細胞膜上「接受器」產生作用﹕褪黑激素的接受器包括﹕

ａ.        細胞表面接受器。有二種，一種為低親和性接受器（ML2），活化細胞內 

             之Phospholipase C ，產生IP3而發揮作用。另一種為高親和性接受器

           （ML1），ML1又可分為二種亞型，一為 Mel-Ia 及另一為 Mel-Ib，經過Ｇ蛋

             白活化adenylate cyclase產生cAMP而發揮作用。Mel-Ia主要存在於下視丘及

             腦下垂腺細胞上，而Mel-Ib主要見於視網膜細胞上。

ｂ.        經與細胞質內之Calmodulin 蛋白結合，活化adenylate cyclase及 

             phosphodiesterase，影響細胞內鈣離子的傳導而產生作用。

ｃ.        經與細胞核內之二種接受器（α及Ｂ retinoid Ｚ接受器）接合後而產生作 

             用。

2. 中和並清除自由基。褪黑激素在藥理劑量下（高濃度）為極強之「抗氧化物」，可防止「去氧核醣核酸」（ＤＮＡ）被氧化傷害。其中和並清除自由基的能力較之維生素Ｅ還強，唯在一般生理劑量下可能無此作用。

3.  強化免疫功能。褪黑激素可經Ｔ淋巴細胞上之接受器促使Ｔ細胞分泌「細胞介質」如 IL-2, IL-4 及其他因子而強化身體之免疫功能。

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生理功能及其臨床上之可能應用 :

就目前所知它的生理功能可能包括﹕
１. 促進睡眠﹕褪黑激素有摧眠作用，近來有人相信老人易失眠乃因缺乏此激素之故，故有人以它來治療失眠。而且沒有一般安眠藥常見的副作用。
２. 調節晝夜韻律﹕坐飛機到有時差之區域時會出現不適現象，如疲倦、失眠、日夜顛倒等。有時可以在飛機起飛前及到達目的地後服用褪黑激素而避免或減輕因時差所帶來的不適，但如在起飛前三天即己服用者，反而使時差之恢復更延長，故它對調節晝夜韻律應扮演一定角色。唯其劑量及使用方法目前仍有爭議，而未有一致定論。
３. 影響情緒﹕適量的褪黑激素可藉serotonin穩定情緒。 它的缺乏有人相信與某些精神疾病有關聯，例如憂鬱症、季節性情緒障礙等。
４. 性成熟與生殖﹕褪黑激素會抑制性腺功能。可能經由抑制下視丘「性腺釋素」的分泌及影響「性腺釋素」在腦下垂腺的作用。有人相信小孩在三歲後由於褪黑激素之分泌逐漸減少，在青春期時乃促使性腺之成熟。此外一些研究亦發現褪黑激素會直接影響卵巢內黃體素的合成與分泌。
５. 對老化的影響﹕由於研究發現褪黑激素可以抗氧化、清除自由基，故或可防止或減輕細胞遭到氧化物及自由基的傷害而達到「抗老化」的作用。成人由於褪黑激素的日漸減少故出現老化現象。唯目前仍缺乏臨床之有力證明褪黑激素治療是否確可「抗老化」。以老鼠的實驗更顯示退黑色素具有抗老化的功能。
６. 對免疫功能的影響﹕研究發現褪黑激素可以促使Ｔ淋巴細胞合成並放出細胞介質如IL2, IL4而使身體免疫力增強。
７. 抗癌作用﹕研究發現褪黑激素有抗癌作用，其可能機轉為﹕清除自由基、增強免疫力及直接抑制細胞之有絲分裂及增生等。 臨床上一些小型報告認為褪黑激素用於如乳癌、前列腺癌、及神經細胞瘤等作為輔助療法似乎有所幫助，唯必須等更大型及長時間之臨床研究報告出來方可下定論。

8. 化學合成的褪黑激素經常被在一些睡眠障礙上，包括旅行時差、失眠、輪班睡眠障礙、神經精神疾病引起的兒童睡眠障礙、以及成年人因阿茲海默症和精神疾病所導致的睡眠障礙上。

9. 褪黑激素也曾經被使用於ADHD的孩童上，另外也用於在安眠藥的減藥戒斷過程和降血壓。除此之外，褪黑激素被認為具有抗氧化作用，所以也被用來保護紫外線傷害，以及對抗癌症化療的副作用。

10. 褪黑激素在阿茲海默症上的研究作用效果很分歧，大多數研究的時間也都少於一年。有些研究發現一部份阿茲海默症患者體內的褪黑激素量較低，但是也有研究認為阿茲海默症患者服用褪黑激素的副作用會影響患者的情緒和認知功能。

11. 褪黑激素對日夜輪班導致的睡眠障礙效果不佳，同樣的，對季節性情感障礙的睡眠問題改善也不大。

12. 針對ADHD、躁鬱症、周期性腿動疾患、偏頭痛、精神分裂症的睡眠問題，褪黑激素的研究仍舊不多，目前也不建議。

13. 利用褪黑激素的抗氧化作用來修補受傷害的皮膚、塗抹褪黑激素在黑色素瘤上，以及用於預防癌症化學治療副作用，這幾方面的效果都仍未得到證實。 

其它的生理功能？

1. 褪黑激素在天黑時調控降低代謝速率，降低體溫。

2. 褪黑激素與縮膽囊素cholecystokinin(CCK)一起減少機會和減輕結腸炎和胃潰瘍症狀。

3. 褪黑激素能保護大腦。 

4. 褪黑激素能加強Glutathione 的抗氧化效果。

5. 對下視丘荷爾蒙，包括生長激素和血管收縮素也有影響。 

建議攝取量為多少？

＊ Trytophan（色氨酸）是褪黑激素的原料。 

＊ Trytophan －＞Serotonin－＞Melatonin

＊ 每個人最適當的攝取量可能有很大的不同， 由100mcg至200mg均可。

＊ 褪黑激素從睡前一小時500mcg開始，2-3週後增加到1mg。 

＊ 40歲以上者應服用褪黑激素，至少1mg。 

年齡 褪黑激素的用量

40~44                0.5mg~1mg

45~54                 1mg~2mg

55~64                 2mg~2.5mg

65~74                2.5mg~5mg

75~120              3.5mg~5mg                    

維持褪黑激素的年輕狀態，以下是各年齡的建議用量，用量多寡乃取決於各年齡層褪黑激素回復年輕狀態所需的用量。

服用褪黑激素會引發睡意，睡前是最好的服用時機，請於睡前三十分鐘服用，並且不要再外出開車或操作機械。

倘若發現按照建議用量服用，於翌日早晨有昏昏欲睡的現象，,即表示用量過多，使用者此時可依次適當減少0.5mg的份量，直到找出適合自己的用量為止。

＊ 褪黑激素能調整時差（jet lag）。隨機研究支持褪黑激素對改善旅行時差有效的證據。在旅行第一天晚上開始服用褪黑激素5 mg，然後在目的地持續服用至恢復正常睡眠型態為止，通常需要兩個晚上。褪黑激素可以縮短入睡時間、改善白天醒覺、和降低白天疲勞感，尤其是旅行跨越過4個或以上的時區。雖然有些研究認為多少劑量都沒差，不過5 mg似乎最恰當。褪黑激素如果和史帝諾斯等安眠藥物合併服用會增加白天嗜睡的風險。

有那些人應避免服用？

有下列情形者應避免服用
1. 懷孕與哺乳期的婦女
2. 有嚴重的過敏或自體免疫疾病者
3. 患有淋巴腫瘤或血癌之患者（白血病或淋巴瘤患者，服用褪黑激素的安全性 未知。）
4. 兒童
5. 高劑量(>75mg)可能有避孕效果

副作用

1. 褪黑激素開始服用前幾天可能會有輕微暈眩感。若持續或憂鬱發生則停。

2. 其他包括：疲倦、頭痛、焦躁、嗜睡等，但是並無法區分這些副作用到底是因為睡眠狀態不佳，還是來自於褪黑激素本身。不過操作大型機械或是需要駕駛的人，還是要避免服用褪黑激素。

3. 由於褪黑激素會降低癲癇發作的閾值，有癲癇症病史的大人和小孩都不建議服用褪黑激素。

4. 褪黑激素有降血壓的作用，所以與心臟血管用藥合併服用時要非常小心。(最好還是不要)

5. 褪黑激素與血糖耐受性不佳有關，糖尿病患者服用褪黑激素，可能需要調整降血糖藥物的用量。

6. 褪黑激素對包括男性女乳症和增加雌激素、甲狀腺激素等荷爾蒙的影響也曾被報告過。

交互作用

由於褪黑激素在肝臟是由Cytochrome P450系統來代謝，因此會與其他以類似系統來代謝的藥物或草藥產生交互影響。 這些藥物包括：抗生素(ciprofloxacin、 other fluoroquinolones)、荷爾蒙(ethinyl estradiol)、抗憂鬱劑(sertraline 和 fluoxetine)、胃腸藥(sertraline and fluoxetine)、抗結核藥(isoniazid)。

有些實驗數據顯示有凝血疾患或是服用抗凝血劑(warfarin、heparin、aspirin)的患者要避免服用褪黑激素，因其會增加出血風險。