http://www.cgmh.org.tw/chldhos/intr/c4a90/TSC%E4%B9%8B%E6%9C%80%E6%96%B0%E7%99%BC%E5%B1%95.htm

長庚醫院　兒童神經科主任 林光麟 醫師

結節性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex)是一種自體顯性遺傳的神經皮膚異常(Neurocutaneoue disorder) ，盛行率為1/6000到1/9000，雖然我們經常可以發現結節性硬化症病童有家族史，但來自突發性基因突變的病例也相當多，約佔65~75%。基因的研究發現是二個基因異常造成這個疾病：TSC 1和TSC 2。

一、 結節性硬化症的診斷

結節性硬化症的診斷，以1998年由美國NIH (National Institutes of Health)和結節性硬化症聯盟(Tuberous Sclerosis Alliance)所贊助的會議結論為臨床診斷依據，確定診斷為至少二種主要臨床表現或一種主要加上二種次要表現(表格一)。雖然基因檢查是可行的，但以臨床特徵來診斷才是醫師常用的，因為快速、正確、且不用昂貴的檢查費用。結節性硬化症的基因檢查有20%的假陰性率(false negative rate)。特別的是有2%的病人在父母親身上無法找到突變的TSC基因，雖然基因檢查仍然存在許多困難，但是當臨床診斷不確定或是父母親仍然考慮生小孩時，基因檢查仍然是必要的。

二、結節性硬化症的腦部異常

    90%的病患至少表現有一種大腦天幕上的病兆(Supratentorial brain lesion)包括Cortical tubers, subependymal nodules, subependymal giant cell astrocytomas, white-matter linear migration lines, corpus callosum agenesis or dysplasia，和trans-mantle cortical dysplasia.

大腦天幕下(Infratentorial brain lesion)的病兆較少見(<2%)。 Dimario 醫師的研究發現92%的病人有中樞神經局部病兆，平均5.7個subependymal nodules,6.7個tubers。異常最常出現的位置是腦室邊(periventricular)和額葉(frontal region) ，而subependymal nodules和 tubers的數量與癲癇發作的次數、認知功能、適應能力是有關係的。

三、結節性硬化症的神經心理行為問題

     Botton 研究團隊(2002年)發現於顳葉中存在tuber，或是早期出現temporal lobe seizure (12個月前) ，較常被診斷autism(自閉症)，這可能是由於subcortical- orbitofrontal迴路被阻斷。Prather醫師的研究顯示他的研究病患中(3個月到50歲)，58%有正常的認知功能(cognitive function)，其餘42%則有遲緩現象。

四、治療及處理結節性硬化症的合併症

　　癲癇發作是最常見的合併症，大概有92%的病患發生，而其中有三分之一是嬰兒點頭式痙攣(infantile spasms)。Vigabatrin是治療嬰兒點頭式痙攣有效的藥物，但有可能有視野缺損的副作用，所以需小心使用。早期治療並控制嬰兒點頭式痙攣對認知功能有幫助，另一個抗癲癇藥物Topiramate也發現它能有效治療Infantile spasms

腎臟的合併症是第二常見的，Angiomyolipomas雖然不是惡性的，但它會慢慢長大並破壞腎臟組織，造成出血、血尿、高血壓、腎衰竭，治療的方式有觀察(observation), 栓塞(embolization),和 全部或局部腎臟摘除(total or partial nephrectomy).

五、結節性硬化症的分子基因學

腦細胞缺乏TSC2基因會有不尋常的移行能力和分化能力。Crino醫師認為tuber在腦部發育過程中的形成機轉是TSC gene在胚胎7週到20週時發生突變而影響了神經前驅物，結果導致細胞分化被破壞，最後造成不正常的細胞分化，細胞大小失控及不正常的細胞移行。 Crino研究發現TSC患者腦中的giant cell, tubers, subependymal nodules 都是源自相同的progenitor cells.

六、結節性硬化症的治療

研究顯示TSC基因和許多惡性腫瘤的形成相關，它是扮演著negative regulators of the mTOR signaling pathway。目前有一種免疫抑制劑Rapamycin已經嘗試用來治療結節性硬化症，臨床正在進行phase I/II人體實驗，主要針對腎臟的angiomyolipomas及肺臟的病兆，我們期待它未來的發展與結果。

Table 1.

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I. 大特徵
1. 臉血管纖維瘤或額頭斑塊(Facial angiofibroma or forehead plaque)
2. 指甲(邊)纖維瘤(Non-traumatic ungal or periungal fibroma)
3. 3個以上的脫色斑(Hypomelanotic macules, more than 3)
4. 鯊魚皮斑(Shagreen patch (connective tissue nevus)
5. 多個視網膜粒狀異位瘤(Multiple retinal nodular hamartomas)
6. 腦皮質結節(Cortical tuber)a
7. 腦室管下結節(Subependymal nodule)
8. 腦室管下巨細胞星狀瘤(Subependymal giant cell astrocytoma)
9. 心橫紋肌瘤(Cardiac rhabdomyoma, single or multiple)
10. 淋巴管肌瘤增生(Lymphangiomyomatosis)b
11. 腎血管肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma)b

II. 小特徵
1. 多個牙斑(Multiple randomly distributed pits in dental enamel)
2. 直腸異位瘤(Hamatomatous rectal polyps)c
3. 骨曩腫(Bone cysts)d
4. 腦白質放射移行線(Cerebral white matter radial migration lines)ad
5. 牙齦纖維瘤(Gingival fibromas)
6. 非腎異位瘤(Non-renal hamartoma)c
7. 視網膜無色斑(Retinal achromic patch)
8. 斑駁樣的皮膚斑('Confetti' skin lesions)
9. 多個腎曩腫(Multiple renal cysts)c

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aII-4和I-6都有時只算一個大特徵
bI-10和I-11都有時還必須有其他特徵才能下診斷
c最好有病理組織報告
d影像檢查即可