1928年7月，中央軍隊進行編譴，第十四軍縮編為第四集團軍4集-1第七師。1929年初，第七師改稱為第五十師，歸第二二軍建制。   

1929年2月20日，唐生智降將何健向夏威、胡宗鐸謊稱駐湖南之第十八師（師長魯滌平，兼湖南省政府主席）繞過集團軍總司令部，秘密從蔣介石處得到大批軍械；第十五師、 第五二師（師長葉琪，由國民革命軍第十二軍改編）在未徵得李宗仁指示的情況下，朝第十八師、第五十師（師長譚道源）發動攻擊；2月21日，15師佔領長沙將 第十八師繳械，第五十師則被 第五二師給逐退至湘西；此為蔣桂戰爭的序幕。魯滌平赴南京申冤後，3月份起蔣中正與李宗仁間的政治折衝便持續增溫，蔣介石自日本請回唐生智說服舊部挺蔣藉以裂解第四集團軍；夏威因喉疾委託李明瑞暫代指揮，1929年，4月2日，李明瑞、楊騰輝通電擁護南京國民政府，除了自己所轄旅，也買通第五、第六旅各一團倒向南京政府。4月3日，馮玉祥部10萬人由河南、國民革命軍第三軍由江西兩路攻入湖北。夏威率殘部逃離武漢，退往鄂西；駐華中一代的新桂系將領因無法有效控制部隊，在4月21日分別通電下野，避居香港；15師餘部一部份由李明瑞收編，一部份由張發奎、薛岳收編。

1929年，國民革命軍第五軍在中原大戰爆發前夕,下轄第18師、第50師。

1930年底，國民黨軍為加強對中央蘇區和紅軍的“圍剿”力量，將湘系所屬第二軍譚道源部改編為國民黨軍第二二軍，隸屬於魯滌平的第九路軍。譚道源任軍長，下轄第十八師，張輝贊任師長；第五十師，譚道源兼師長。第二二軍組建後，奉命參加了對紅一方面軍的第1次“圍剿”作戰。在此次“圍剿”作戰的龍岡戰鬥中，第十八師被紅軍全殲，師長張輝贊被俘。中原大戰後，在1931第二次江西剿共戰爭期間部隊遭中國工農紅軍擊潰，師長譚道源則在混戰中逃跑。1931年3月，第二二軍以原第十八師殘存的第54旅為基礎重建第十八師，朱耀華任師長。第十八師所屬兩個旅，分別由易振湘、喻鏡淵任旅長；第五十師，譚道源兼（後岳森、成光耀）任師長，該師所屬兩個旅，分別由彭璋、朱剛緯任旅長。1932年4月至1934年10月，第二二軍在中央蘇區多次與紅軍作戰，先後參加了對中央紅軍的第2次“圍剿”作戰，對贛東北蘇區紅軍的“圍剿”作戰、對中央蘇區的第5“圍剿”作戰和對湘鄂贛蘇區實施大規模的“清剿”作戰等。
1937年8月，第二二軍參加了 淞滬會戰，在此次會戰中，奉命堅守大場地區的陣地，頑強堅守，傷亡嚴重。10月26日，大場陣地被日軍攻占後，第十八師師長朱耀華自殺殉職。第五十師師長成光耀在此次會戰後調離該師，張瓊繼任第五十師師長，率部先後參加了徐州會戰和武漢會戰等。此後不久，由於第二二軍在上述會戰中損失慘重，無力補充，第二二軍番號被撤消。