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解開病毒抑制免疫系統之謎 根治慢性B肝露曙光！

諮詢／謝世良（中央研究院基因體研究中心特聘研究員、陽明交通大學臨床醫學研究所教授）、宋佩珊（中央研究院基因體研究中心博士後研究員）、蔡宗佑（中國醫藥大學附設醫院內科部消化系主治醫師）

撰稿／張靜慧、黃靜宜

慢性B型肝炎可藉由服藥控制，但至今難以治癒。中研院一項研究發現B肝病毒抑制人體免疫系統的機轉，可望為治療B型肝炎開啟新方向。

 

根據世界衛生組織（WHO）的統計，B型肝炎影響全球約2.57億人，在華人地區，包括中國、台灣和東南亞尤為盛行，造成每年平均約88萬人死亡。

B型肝炎已有疫苗，台灣從1986年7月起全面實施新生兒全面施打B肝疫苗政策，保護下一代不受B肝病毒感染，然而1985年前出生的成年人沒有疫苗可打，B肝病毒帶原者高達約300多萬名，平均每5∼7人就有1人；一旦成為慢性B型肝炎患者，肝臟反覆發炎，必須長期服藥抑制病毒量，否則可能演變成肝硬化甚至肝癌。

B肝難根治 從免疫學角度找解答

但即使規律服藥，現有抗B肝病毒藥物只能讓病人血液中檢測不到B肝病毒，病人肝臟細胞裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，病毒有9成的機會又會開始複製，所以多數B肝病人無法停藥，即使停藥也需密切追蹤觀察，一旦復發仍須再次服藥。

此一難題目前仍無解，中研院基因體研究中心特聘研究員謝世良教授團隊，從免疫學的角度切入，首度發現人體免疫細胞上有一免疫檢查點接受器（immune checkpoint receptor）CD33（亦稱Siglec-3），這個接受器會與B肝病毒結合，使人體免疫系統受到抑制，無法對抗B肝病毒。

此一研究是從免疫學著手，跳脫過去從抑制病毒複製的角度治療B型肝炎，可望用創新的思維與方向，為根治B型肝炎帶來希望。這項研究已發表在2021年6月的《臨床研究》期刊（The Journal of Clinical Investigation）。

不同病毒引起的發炎反應不同

謝世良教授從事免疫學研究多年，對於為什麼不同病毒會造成身體不同的免疫反應抱持探究興趣，例如登革熱病毒、流感病毒、B肝病毒、SARS-CoV-2等，有些會造成急性發炎，有些卻是慢性發炎；人體細胞被病毒感染後會分泌干擾素以對抗病毒，所以治療病毒感染時也會從干擾素著手，但各種病毒造成的反應不同，干擾素不見得都有效，治療便遇上瓶頸。

因此，他們從免疫學的角度出發，花了兩年，從血液中分離出白血球，再用基因工程技術做出白血球上的各種接受器（receptor）；在實驗室中，將不同病毒加在這些接受器上，再用抗體測試，就可以找出哪些病毒會跟某一特定的接受器結合，而且可以進一步做出對付該病毒的抗體（圖一）。

（圖一）
 
繪圖宋佩珊博士

2008年，他們發現登革熱病毒會與白血球上的接受器CLEC5A結合，使人體致病，造成登革出血熱；發現這個接受器會與登革病毒結合後，實驗室接著做出可以對抗登革熱病毒的抗體，並將抗體注射到實驗動物體內，證實可發揮治療效果，研究刊登於《自然》（Nature）期刊上。接著用同樣方式做了日本腦炎病毒的研究，也找到有效的治療抗體。

2019年，研究團隊又找到另一個登革病毒有關的重要受體TLR2，在小鼠實驗中使用TLR2抗體同時阻斷CLEC5A以及TLR2訊號，不僅有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴，小鼠存活率也從50%提升至90%。研究刊登於2019年6月的《自然通訊》（Nature Communications）。

從癌症免疫療法獲靈感
領先全球找到B肝病毒免疫檢查點

有了上述研究成果，團隊將焦點轉向國內帶原人數眾多的B肝病毒。有些急性B型肝炎患者痊癒後，身體產生Ｂ肝表面抗體，且終身免疫；但慢性B型肝炎患者明明遭到病毒（抗原）感染，卻沒有產生抗體，人體免疫系統為什麼會被B肝病毒壓制，無法產生抗體？一直未解。

就像身體長出癌細胞，理論上人體免疫系統也應該發動攻擊，但卻沒有；大約20多年前，美國德州大學安德森癌症中心的艾利森教授（James P. Allison）和日本京都大學的本庶佑教授（Tasuku Honjo）發現，這是因為癌細胞會讓Ｔ細胞上的免疫檢查點如CTLA-4及PD-1「踩剎車」，使Ｔ細胞不活化的關係，他們兩人也因此獲得2018年諾貝爾生物及醫學獎。近幾年醫學界根據他們的研究，終於發展出癌症免疫檢查點抑制劑等免疫療法，成為治療癌症的一大突破。

從癌症免疫檢查點抑制劑得到靈感，加上過去研究登革熱等病毒的經驗，謝教授團隊跳脫過去治療Ｂ肝的思維模式，先從慢性B型肝炎患者的血液中分離出Ｂ肝病毒，利用先前的實驗方式找到白血球上的接受器（或稱免疫檢查點）CD33就是與B肝病毒結合的受體；Ｂ肝病毒與之結合後，會癱瘓人體免疫系統，使免疫系統無法活化去對付病毒。找到CD33這個與Ｂ肝病毒有關的免疫檢查點，為全球首度發現。

研發出抗體
阻斷B肝病毒

研究人員進一步思考，若能去抑制這個免疫檢查點，也許就能啟動人體免疫反應去對付Ｂ肝病毒，甚至激發病人產生能對抗Ｂ肝病毒的抗體，就像B肝急性感染並痊癒的患者一樣產生B肝表面抗體，達到終身免疫的效果。

因此，實驗室進一步利用基因工程方式，製作出可阻斷CD33接受器的抗體10C8，並且透過實驗證實，此一抗體確實可阻斷B肝病毒與CD33結合（如圖二）。就如同PD-1免疫抑制劑已被證實可活化癌症病人的免疫力清除腫瘤細胞一般，未來希望進一步將此抗體研發成藥物，讓病人透過活化自身免疫的方式來治療B型肝炎。

（圖二）
 
繪圖/宋佩珊博士

至於為什麼有些人感染Ｂ肝病毒後，靠著自身的免疫力就能清除病毒並產生表面抗體？這些人的CD33接受器為什麼沒有被B肝病毒壓制？一個可能的解釋是與基因多樣性有關，因為CD33還可分成許多不同的基因型，而每個人的CD33基因型不太一樣。例如研究也發現，有些人帶有的CD33基因型，感染Ｂ肝後較容易演變成肝硬化及肝癌。

慢性B肝在台灣曾有國病之稱，在對抗慢性B肝的漫長道路上，有賴台灣肝病鼻祖宋瑞樓教授等前輩醫師高瞻遠矚的帶領，台灣率全球之先為新生兒全面注射B肝疫苗，取得極佳的防治成績。但是美國醫師Dr. Baruch Blumberg 於1967年研發的B肝疫苗畢竟屬於預防性的，如何根治慢性B肝，醫界至今仍然無解。如今，運用免疫學原理所研發出來的「抗CD-33 治療型抗體」有可能?生關鍵性的突破，一旦經由臨床試驗成功研發出治癒B肝的藥物，將可廣泛地造福人群，成為台灣之光。

根除B肝藥物尚待努力

諮詢╱楊宏志（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科教授）

很多病毒入侵人體後會誘發人體免疫力予以清除，但B肝病毒在誘發人體免疫力這方面確實是比較不足的，所以垂直感染到B肝病毒，容易演變成長期帶原者。過去不是很了解原因，此一研究提供了一個可能的解釋。謝教授團隊找到了B肝病毒抑制宿主免疫力的機轉，也就是CD33，再藉由抑制CD33，達到提升抗B肝病毒免疫力的效果。這是一個重要且突破性的發現，有潛力作為抗B肝藥物的發展標的。不過現階段研究以小鼠實驗為主，期盼之後能有人體臨床試驗來驗證。

現有抗B肝病毒藥物可以抑制病毒複製，但無法清除受感染細胞裡面的B肝病毒cccDNA，所以仍不算根治。要根除cccDNA有兩個方向，一是透過刺激自身的免疫系統去清除受HBV感染的細胞；二是靠藥物去破壞cccDNA。

目前全球亦有不少研究進行中，從免疫的方向，有些藥廠是發展可以刺激先天免疫系統（innate immunity）的免疫調節劑，例如TLR7（新藥試驗編號GS9620）及TLR8（新藥試驗編號GS9688）。（TLR 即toll-like receptor，類鐸受體。）不過像GS9620在第二期臨床試驗發現雖然可以刺激明顯的免疫反應，但是抗B肝病毒的效果不明顯，就沒有再往下做。有些是發展治療型疫苗，期待誘發更強的後天免疫細胞去攻擊B肝病毒。不過截至目前尚無突破性的進展。

在破壞病毒方面，有一種siRNA（small interfering RNA）屬於「基因靜默療法」，即製造20個核?酸序列的小片段RNA，和B肝病毒製造蛋白的RNA 結合，藉此干擾並且破壞病毒的基因表現，達到抑制B肝表面抗原的作用，但目前看來仍無法直接清除cccDNA，預期只能暫時性的控制。還有一些基因治療嘗試去破壞cccDNA，但目前仍在動物實驗，效果仍有待實驗驗證。還有一些小分子藥物如NAP藥物（nucleic acid polymer, NAP），小規模臨床試驗發現可抑制B肝病毒表面抗原從細胞內釋放，目前也還在研究中。

整體來說，很多藥廠投注相當多資源在研發可以根治B肝的藥物，但目前離臨床使用仍有一段距離，還有待未來努力。