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| 2020/09/22 17:37:46瀏覽384｜回應0｜推薦1 | |
| 資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會 新冠病毒會像B、C肝病毒慢性化？ 解答病毒關鍵疑惑！ 諮詢／陳培哲（中研院院士、臺大醫院內科部暨醫學研究部主治醫師、 臺大醫學院臨床醫學研究所教授）、王弘毅（臺大醫學院臨床醫學研究所教授） 撰稿／張雅雯、徐瑄礽、黃靜宜 今年因為新冠肺炎疫情席捲全球，民眾接收到很多關於病毒、檢驗、抗原及抗體等醫學資訊，相關討論中也有人將B、C肝病毒與之比較，不同病毒之間究竟有何相似或相異之處？藉由幾個關鍵問答，讓您更清楚病毒多變的特性，了解如何戰勝病毒！  Q1 檢測有沒有感染病毒有哪些方法？有何不同？ 病毒進入人體細胞內就會開始大量複製，並釋放出病毒的成分。病毒是核酸與蛋白的顆粒，所以最常拿來檢驗的兩個標的，一個是核酸、一個是病毒的蛋白。 1. 檢驗病毒核酸 病毒核酸成分又可區分為DNA或是RNA，比如B肝病毒的成分就是DNA，所以檢驗有無B肝病毒的項目為「HBV DNA」。C肝病毒是RNA，檢驗有無C肝病毒的項目為「HCV RNA」，新冠病毒也是RNA病毒。 如果是DNA病毒，檢測方式通常用PCR（Polymerase chain reaction，聚合酶連鎖反應）。RNA病毒要加上反轉錄酶的作用轉錄成cDNA，所以檢測方式叫做RT-PCR（Reverse Transcriptase PCR，反轉錄聚合酶連鎖反應）。PCR和RT-PCR也稱為病毒分子檢測，須由專業的醫事檢驗人員操作特定儀器，程序較繁複，從上機到結果出爐約需4小時，雖然準確度很高，但短時間內能檢驗的量較有限。 2.檢驗病毒蛋白 至於檢測病毒的蛋白（抗原），是用「血清學免疫診斷」測試。測病毒蛋白（抗原）的前提是要能製造出專一性很好的抗體，這也是各家廠商的技術關鍵所在。檢驗過程通常是利用抗原注射動物產生抗體，然後再用抗體去測病毒蛋白（抗原）。此次新冠肺炎疫情，中研院宣布研發出以合成抗體檢測是否有新冠病毒抗原（核蛋白）的方式，並稱用試紙檢測15∼20分鐘即可得知結果，就是屬於這種。 然而，不同於核酸檢測可以用PCR放大的技術，將一小段DNA複製放大一百萬倍或一千萬倍去測；病毒蛋白無法放大，因此檢測的敏感度會遜於核酸檢測，其敏感度甚至可能只有核酸檢測的百分之一。 許多快篩試劑產品就是用這種測病毒蛋白（抗原）的方式，好處就是比較方便、快速，大家都可操作，就像驗孕棒；缺點就是敏感度較低，也就是有偽陰性的問題。 3.檢驗病人血清抗體 想知道一個人有沒有感染（過）病毒，前述檢測病毒的核酸或蛋白，都屬於檢測病毒本身，可以知道當下是否感染；還有第三種方式是檢測這個人體內有沒有對抗某種病毒的抗體，但因為抗體出現需要一至兩週，所以採用此法只能知道這個人被感染過或已經復原，無法知道當下還有沒有病毒。通常作為輔助之用，或疫情調查了解有多少人感染過時使用。 以新冠病毒來說，就是檢測病人血中是否有IgG或IgM抗體。IgM是感染病毒約一週後分泌，且只存在體內一至兩週；IgG則是感染病毒後二至三週才會分泌，但可以在體內維持很久甚至終身都存在。 新冠病毒的血清抗體檢測也已經有快篩試劑問世，但同樣也會面臨準確度有多高的問題。 Q2 病毒抗原和抗體同時存在是怎麼回事？何謂病毒慢性化？ 人體被病毒感染後，免疫力會開始反應，正常曲線會是抗原（病毒）慢慢消失、抗體慢慢高起來，中間過渡期時，兩者確實可能同時存在，並非太罕見的事。 而新冠病毒是一種急性感染，病毒主要在呼吸道複製，通常兩週左右病程就會結束，檢體驗不到病毒（抗原）；但有少數患者要4週以上才會看到抗原消失，但這在醫學上也不奇怪，總有少數人情況比較特別一點，並非因此就代表新冠病毒會慢性化。目前並沒有跡象或證據看到新冠病毒有慢性化的情形。 所謂病毒慢性化，是指病毒會長期存在人體內，清除不掉。會慢性化的病毒，例如B肝、C肝、愛滋病毒等。不過C肝現在已經有藥物可以清除了。 另外像水痘病毒、單純疱疹病毒也是感染後就會潛伏在人體神經節裡面，當身體免疫力下降，便可能再度活化。 Q3 為什麼人體感染病毒後產生的抗體，有些有保護力，有些沒有？ 人體感染病毒後產生的特異性抗體，依據病毒種類不同，其抗體特性也不一樣。 例如B肝病毒的表面抗體（Anti-HBs）就是所謂的中和性抗體（neutralizing antibody），就有保護力，有驗到的話代表對Ｂ肝病毒的感染已有免疫力，可能源自打Ｂ型肝炎疫苗，或者是曾感染過Ｂ肝但已痊癒。 有些抗體只能代表有沒有感染過，但沒有保護力，最典型的例子就是愛滋病毒。身體會對愛滋病毒產生很多抗體，但沒有一個抗體是可以殺死愛滋病毒的，所以驗到愛滋病毒的抗體，代表已感染。 C型肝炎病毒也是一樣，測到C肝病毒抗體（Anti-HCV）代表感染或感染過，而不代表痊癒或不會再被傳染了，因為C肝的抗體是沒有保護性的。至於感染A肝病毒後產生的抗體（Anti-HAV IgG）就有保護性，而且是終身免疫。 人類針對病毒產生的抗體有些有保護力有些沒有，有保護力的抗體稱為中和性抗體，這差異就在於此抗體是否接合到病毒結合人體細胞受體的「受體接合部位」（receptor-bonding domain，RBD）。例如新冠病毒的RBD就是它外鞘的「棘蛋白」（spike protein），而人體肺部細胞的ACE2就是受體，病毒棘蛋白結合ACE2後就進入細胞繁殖，產生疾病。如果自動產生或是製造的抗體是能夠接合新冠病毒棘蛋白的RBD，那麼就有可能阻撓病毒跟細胞的結合，所以就能夠阻絕病毒的入侵，成為中和性抗體。如果這種抗體跟棘蛋白的接合力 （binding affinity）愈強，那就是愈好的中和性抗體。 感染新冠病毒產生的抗體有保護力，是確定的，但保護力能維持多久？甚至是否能終身免疫？需要追蹤觀察和研究，目前還沒有答案。 Q4 新冠病毒檢測陰性又「復陽」是怎麼回事？ 新冠病毒疫情中，偶而會看到原本病毒檢測由陽轉陰後，在下一次檢驗中又呈「陽性」，其實並非此病毒太難捉摸，比較大的可能是檢驗試劑還沒有那麼穩定，尤其當病毒已經比較少量的時候。因為現在檢測新冠病毒的試劑都還是第一代，甚至是實驗室自己合成的，品質還不夠好、不夠穩定。 以B、C肝病毒來說，檢測試劑已經發展多年，準確率相當高。舉例來說，若一個人C肝治癒，檢驗已經驗不到病毒，依照現在的C肝檢測技術，不太會有檢驗陰性卻又「復陽」的情形，除非這個人是再度被C肝病毒傳染。 Q5 有人說C肝疫苗至今未能研發出來，是因為RNA病毒容易變異，但是流感病毒也常常變異，卻有疫苗，為什麼？ C肝病毒的特性是其病毒的表面抗原會不斷改變，就像每個C肝病毒都穿著不同的「外套」一樣，愛滋病毒也是如此；然而，只有能夠對抗病毒外套蛋白（envelope protein）的抗體才有保護性，也就是這個病毒的表面抗原要相當穩定，對付其「外套」的抗體才有保護力，可據此製作疫苗。 C肝病毒不容易做出疫苗，就是因為C肝病毒經常「換外套」以致抗體對它無效的關係，倒不是因為它是RNA病毒，因為不是所有RNA病毒都沒有疫苗，例如日本腦炎、麻疹、德國麻疹、小兒麻痺病毒，也是RNA病毒，但是都已經有維持長期免疫效果的疫苗了。 至於為何流感病毒也常變異卻有疫苗？一來是市場夠大，廠商願意投入開發，二來，其實流感雖有疫苗，但正因為病毒常變異所以效果有時並不是很理想。最好的疫苗是打一次就有很好的保護力，就像小兒麻痺疫苗，終身有效。流感疫苗每年都要施打，而且保護力多少每年都不太一樣。嚴格來說流感疫苗比較接近減害疫苗，打了以後減少變重症的機會。 其實從這次新冠肺炎疫情大家勤戴口罩及洗手的成效來看，流感比例減少7成、連腸病毒也減少，可見口罩和洗手也是個很好的預防工具，不是只能靠疫苗。 Q6 新冠病毒疫苗的研發樂觀嗎？ 感染新冠病毒後產生的抗體是有保護力的，研究已證實康復者血液中的抗體可以中和病毒，因此有機會研發出疫苗。目前疫苗發展主要分兩種：一個是類似小兒麻痺疫苗的死毒疫苗（inactivated vaccine）製作方式，將分離出來的活病毒株增殖，所有病毒成分都在，但透過化學方式去活化，讓病毒失去複製能力。由於去活化的過程若未處理得當，病毒可能仍具有感染與致病風險，所以必須在P3等級的生產設備製造。 台灣沒有這樣的P3等級疫苗生產設備，採取的做法是另一種。把病毒其中一個單位取出來，在體外培養類似此病毒單位的成分，所以叫做次單位疫苗（protein subunit vaccine）。這種方式製作過程中的安全性勝過製作死毒疫苗，但體外培養病毒抗原的部分是否跟原來病毒一樣，是關鍵，需要驗證。因為必須要跟病毒一樣，才能在打入人體後，使人體產生出可以中和新冠病毒的抗體。 雖然有些人擔心新冠病毒一直在突變，會不會影響疫苗的效果？其實新冠病毒的變異在專家眼中看來並不大（見下題），還不至於因此影響疫苗的製作。 Q7 新冠病毒的突變很驚人嗎？ 病毒學家會根據病毒的基因序列差異將之分成數類，每種病毒分類的標準不一，可能序列差5%就分成一類，也可能差到10%才分成一類，或是有新的變異改變了病毒原有的特性，也會歸為一類。這些分類通常是靠臨床與研究的資料累積而來，且基於病毒學家的共識。 現在有些學者將新冠病毒分成6類、8類不等，可用來描述病毒變化與傳播路徑，但還不能用傳統病毒分類的角度來看，因為目前新冠病毒的分類還沒有一致性的標準及共識，而且以目前資料來看，新冠病毒整體的變異程度其實很低，低到什麼程度？ 現在新冠病毒任2個序列之間，1萬個核苷酸（Nucleotide）平均只差1∼2個，也就是差異是萬分之一到萬分之二；而新冠病毒基因體約有3萬個核苷酸，也就是說，不同新冠病毒序列之間平均也才差3∼6個核苷酸左右。而被分成不同類的新冠病毒，其差異甚至不到千分之一。 如果拿人類來比較，任2個人類個體的基因序列，在1萬個基因裡面差7個核苷酸。人類在自然群體內的遺傳變異已經是相對低的，但新冠病毒的變異性甚至更低於人類。 Q8 B、C肝病毒也因為不斷突變而有不同的基因型嗎？ 是的。我們熟知的B肝病毒其實還可分成9類不同基因型，從A到I，有地域性的差別，疾病的進程也不太一樣。B肝病毒不同類之間的差異達到8%，B肝病毒有3200個核?酸，所以只要差240個左右就可以分成一類。 跟新冠病毒相比，B肝病毒不同類之間8%的差異性遠遠大於新冠病毒不同類的千分之一，從這一點也可佐證在演化學以及病毒學專家眼中，新冠病毒的變異性其實不高。 至於C肝病毒也可分成1∼6等6大基因型，各基因型中核苷酸序列的差異在30∼35%以上，分布的區域也不同，這也是過去數百年來C肝病毒不斷突變累積的結果。在台灣，C肝病人絕大多數是基因型第一型1b或第二型，其次是基因型第一型1a，其他基因型則較罕見。因為不同基因型對於抗病毒藥物的感受性不盡相同，所以過去使用C肝口服藥物前必須先檢驗基因型，但在全基因型藥物問世後，已經沒有這個問題了。 Q9 新冠病毒的傳播與起源有解答了嗎？ 根據一篇由臺大醫學院臨床醫學研究所教授王弘毅擔任通訊作者、2020年6月7日刊登於生物醫學科學雜誌（Journal of Biomedical Science）的研究「新冠病毒的起源以及造成爆發的驅動力」，該篇文章分析截至2020年2月23日的137個新冠病毒（SARS-CoV-2）基因組和相關冠狀病毒的遺傳變異，有一些重要發現。 137個病毒基因序列是來自全球共享流感數據倡議組織（GISAID）網站。從最早採樣的病毒時間（2019年12月24日）來推估，這次大流行時間可能從2019年12月11日開始流行；而新冠病毒的起源地應為中國武漢，因為通常起源的地方病毒基因遺傳多樣性會比較高，武漢正符合此一現象。 另一重要發現是，新冠病毒很可能已經在人類中傳播很久了，因為新冠病毒棘蛋白（spike protein）的受體結合區域（receptor binding domain, RBD）跟在穿山甲身上找到的一段病毒基因序列極為相似，很可能是兩者發生基因重組所造成，根據該研究所得到的新冠病毒演化速率推估，重組發生於大約40年前左右。 然而如果新冠病毒真的已經存在很久，為何以前沒有像這次引發大流行？這是兩件事，有可能過去新冠病毒的致病率或傳染率很低，所以沒有特別引起注意，而經過突變不斷的累積，一直到最近才演化成傳染力如此強的特性。 不過這仍是假設，若可以從病毒發源地更早以前的病人檢體上，發現到與這次新冠病毒基因序列相似度極高的病毒基因，就有證據支持此一假說，並深入了解病毒傳播情況。 |
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