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| 2019/10/18 18:05:56瀏覽1308｜回應0｜推薦3 | |
| 資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會 肝病診療室／慢性B肝患者停藥抉擇， 問題一次釐清 撰稿╱楊培銘（肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授） 不同於C型肝炎感染者一檢驗到C肝病毒就可用藥，且有高達98%以上的治癒率；慢性B肝患者用藥不僅要看指標，且除合併有肝硬化等少數病人以外，並不建議終生用藥。究竟停藥的時機及考量為何？  2017年4月增加第六種新藥「韋立得」（Tenofovir alafenamide）  世上應該沒有人喜歡終生服藥，除非是長生不老的藥。 慢性B型肝炎曾經威脅國人健康數十年，由於長效型干擾素和各種口服抗B肝病毒藥物之問世，終於讓慢性B肝的患者病情能獲得有效的控制，雖然目前這些藥物無法根除病人體內的B肝病毒，但能遏止慢性肝病三部曲之進行。台灣健保自2003年開始給付這些藥物，至2013年之統計，肝硬化已減少25%，肝癌減少10%；2019年的現在，肝硬化更已減少50%，肝癌減少30%。 B肝藥物不應終生使用 注射長效型干擾素和口服抗B肝病毒的藥物被應用於治療慢性B肝患者已超過20年，全世界（特別是亞洲國家）累積了許多寶貴的臨床經驗，雖然瞭解這些藥物用於治療慢性B肝患者之終極理想目標是病人血清B肝病毒表面抗原消失（HBsAg loss）轉陰（seroclearance），亦即所謂的功能性治癒（functional cure），但也清楚認知這個目標真的很難達成，可能需要許多年；而另一方面，肝病醫學界也確定這些藥物不應終生使用，因為無限期服用抗B肝病毒藥物會面臨幾個問題： 1. 安全性之疑慮，如：腎毒性及骨密度變少，甚至肌肉及周邊神經病變 2. 抗藥性之發生 3. 經濟負擔，包括健保單位及個人 4. 病人服藥的順從性。而干擾素的副作用也讓病人怯步，不可能長期使用 現行慢性B肝病人之治療方式 基於上述的兩難，目前肝病醫學界針對慢性B肝病人之治療方式共有下列4類： (1) 血清e抗原陽性（HBeAg (+)）患者接受長效型干擾素（PegIFNα2a及2b）注射：標準療程一年（48∼52週）。 (2) 血清e抗原陰性（HBeAg (-)）患者接受長效型干擾素（PegIFNα2a）注射：標準療程一年，必要時可延長至一年半。 (3) 血清e抗原陽性患者服用抗B肝病毒藥物（目前主要使用貝樂克、惠立妥或韋立得）：持續服用至血清e抗原轉陰，再服用至少一年（稱為鞏固療程）後停藥。 (4) 血清e抗原陰性患者服抗B肝病毒藥物至少持續2年以上，且其血清B肝病毒量連續檢測不到之時間至少一年以上，得停藥。 前3類是全世界肝病醫學界有共識且其療程被明確訂定，但第4類之療程則仍有爭議，目前尚未達成共識（見附圖）。  附註：最近有學者發表文章於頂尖的「肝臟學雜誌」（Hepatology）中，他們收集了11篇與此議題相關之文章做系統性分析，依其所獲得的結論，建議停藥時機之決定，除了亞太地區慢性B肝治療指引所建議的以連續3次（各自間隔半年）測不到血中B肝病毒量為停藥之參考依據外，仍應加上血清HBsAg量 < 100 IU/mL做為停藥之指標。 ｅ抗原陰性患者較難壓制Ｂ肝病毒 亞太地區率先主張有條件停藥 血清e抗原陰性患者體內的B肝病毒並非野生型而是已突變的病毒，這種突變的B肝病毒複製能力雖較弱，但卻較頑強，因此要使用藥物將此種突變的B肝病毒壓制到停藥後也不會復發，相當不容易。 亞太地區肝病醫學界自2008年開始主張這類患者於服用抗B肝病毒藥物治療一段時程後，應考慮停藥觀察，其前提是開始服藥後，每半年檢驗一次血清B肝病毒量（HBV DNA），需連續3次皆檢測不到（< 20 IU/mL），且已完成2年療程，始可考慮停藥，這個主張也落實於台灣的健保給付規範中。 這些作法起初並不為歐、美肝病醫學界所接受，但亞太地區堅持這種作法，且在停藥後之持續觀察研究中，發現停藥患者血中HBsAg轉陰之比例明顯（統計上有意義）高於持續用藥之患者，且在觀察過程中發生肝功能失去代償者並不多（< 3%），因而不幸死亡者很少（< 1%），主要都發生在已有肝硬化的病人，因此這個主張在亞太地區的慢性B肝治療指引中自2008年沿用至今。 停藥後若復發 再度啟動治療時機需謹慎拿捏 在這裡我們要先釐清停藥後究竟要觀察哪些重要指標。B肝病毒脫離藥物之壓制後再度開始複製，使得血清HBV DNA從測不到變成測得到，甚至血清ALT從正常再度異常上升，前者稱為病毒復發（virological relapse），後者稱為臨床肝炎復發（clinical relapse）；這兩者固然重要，但並非一旦發生就需要馬上再度啟動治療，而是密切追蹤觀察，伺「良機」再啟動治療。而此「良機」應如何制訂，正是肝病醫學界目前意見紛歧之重點，林口長庚醫院之研究發現，停藥後追蹤3年中有肝炎復發時，僅審慎密切觀察而未啟動再治療者，比遵循健保規範再度接受治療者，有較高機率出現HBsAg loss（6% vs. 0.7%） 。 因此，停藥後之長期觀察指標應為HBsAg loss，但前提是不能因延遲啟動治療而發生肝功能失去代償之不幸病情，也不能因此而又重蹈慢性肝病三部曲之覆轍，兩者之間如何拿捏，確實不容易。目前較嚴謹的中庸做法是：等到血清B肝病毒量 > 2000 IU/mL，且ALT值異常上升超過正常值上限2倍，間隔3個月至少有兩次此等程度之肝發炎現象時，才開始再度用藥（意即與開始初次治療之標準一樣），其目的在於有較高機會激發病人體內之免疫反應，增加有效壓制B肝病毒之機會，儘可能不要依賴藥物。 是否有指標可預測停藥時機？尚在研究中 事實上，在過去十多年間，大家也一直努力探究是否有可供參考的預測指標，於開始服用抗B肝病毒藥物後，一旦出現這些預測指標，就可以考慮停藥。曾被發表的一些治療前及治療過程中之預測指標，包括下列各項： 1. 治療結束時血清HBsAg量 ＜ 100 IU/mL 2. 治療結束時血清HBcrAg（hepatitis B core-related antigen，B肝病毒核心相關抗原）量 ＜1000 U/mL 3. 開始治療後12週內，血清B肝病毒已檢測不到 4. 治療結束時之血清HBsAg量 ≦150 IU/mL，且治療前血清HBcrAg量 ≦100 U/mL 5. 治療期間血清HBsAg量下降10倍以上 6. 治療期間之第1年中，血清HBsAg量下降75%以上（早期HBsAg量之下降） 7. 治療期間之第3年中，血清HBsAg量下降40%以上（晚期HBsAg量之下降） 其中僅第一項「治療結束時血清HBsAg量 < 100 IU/mL」之指標已為大家所接受，其它指標之預測效益則尚待後續研究之進一步證實。  《圖說：慢性B肝患者要停藥，需符合多項條件》 歐洲也跟進亞太地區停藥做法 但僅限無肝硬化者 歐洲肝病研究學會一度堅持最好長期用藥至病人血清出現HBsAg loss，至少要到HBsAg量低於100 IU/mL才停藥，但近幾年也觀察到類似亞太地區所發現之現象，因而在2017年之慢性B肝治療指引中已改為得有條件停藥，但僅限於無肝硬化之患者，且需服用上述三種藥物超過3年以上而其血中B肝病毒被完全抑制至少達2年以上，更重要的是病人於停藥後願意接受密切追蹤方能停藥。目前仍堅持無限期服用抗B肝病毒藥物直到血中HBsAg量 < 100 IU/mL或消失的是美國肝病研究學會，雖然自2016年起也已有些鬆動。 已有肝硬化的B肝病人不適合停藥，這是舉世皆強調的情況，也是台灣健保自2009年開始啟動的給付規範，亦即肝硬化病人得長期服用抗B肝病毒藥物。值得注意的是，即使沒有明顯的肝硬化，若年齡超過65歲，且已有明顯肝纖維化的B肝病人，停藥後一旦肝炎復發，發生肝功能失代償的機率也可能較高，因此對這些病人也要審慎考量停藥之風險，必要時可能要請病人考慮自費繼續用藥。 目前針對HBeAg(-)慢性B肝患者之療程整理如前頁之附圖，有些爭議點仍待未來之研究結果才能釐清。其實不只HBeAg (-)患者，HBeAg(+)患者亦同，只要一旦停藥，任何患者面臨的問題都類似，目前只能依照合理的追蹤原則，由醫師做最佳判斷，決定再度用藥之良機。 |
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