德川家治能夠繼任將軍，一種說法是源自祖父吉宗的意願。家治重用田沼意次，推行改革，包括：著手下總國印旛沼的開墾工程、策劃開發蝦夷地、與俄羅斯帝國進行貿易、保護西學等。可惜他無子嗣，立一橋德川家的德川治濟的長男豐千代 (即後來的德川家齊) 為養嗣子。家治死，家齊繼位。一橋派馬上反田沼意次，改革中斷。

家齊初期重用松平定信，推行寬政改革。改革內容如下：

a. 重整幕府綱紀，重建老中 (大將軍直屬官員，負責統領全國政務) 協議制度。

b. 重農抑商，廢除商品專賣商行，整治御用商人，設立町會所調整物價。獎勵耕作糧食作物，限制經濟作物，屯糧以備荒、造林、治水。勸導城市遊民回鄉務農，禁止農民離鄉。

c. 重振武家綱紀，獎勵武士習文練武。

d. 取締娼妓，禁止色情文學、男女混浴。

e. 整頓財政，厲行節儉，削減幕府經費、將軍用度，以救濟貧民。

f. 奉朱子學為正學，頒異學禁令，遏制其他文化(特別是西學) 傳播。

可是，由於寬政改革未能振興幕府經濟，加上家齊覺得改革太過嚴猛，兼因大御所事件 (寬政五年，即 1793 年，家齊欲尊封親生父親治濟為「大御所」，定信反對，指「大御所」乃當過將軍的人方能擁有的封號，性質類似中國宋代的濮議之爭、明代的大禮議) 與定信交惡，定信不久被罷免，幕府政治恢復腐敗。

天保八年 (1837 年)，家齊把大將軍之位讓給次子德川家慶，四年後去世，享年六十八歲。

家慶上場，面對的是個爛攤子。天保荒災，商人囤積居奇，百姓苦不堪言。生於大阪的大鹽平八郎，潛心鑽研陽明學，眼見百姓苦況，竟盡售藏書換錢購入武器彈藥，聚眾起事。雖然亂事迅速平定，各地餘波未了。幕府管治受到動搖。

家慶重用水野忠邦，進行天保改革，內容如下：

政治方面

A. 裁撤貪腐官員。

B. 迫使大名交出封地作幕府直轄地，加強中央集權。

經濟方面

A. 禁止農民流入江戶及強制在江戶的農民歸鄉。工匠須持有官府許可證才可進入江戶。

B. 發展大規模農田水利，鼓勵城市無家無業者返鄉耕作。

C. 禁止囤積居奇，打擊商人壟斷，穩定物價。

D. 強迫富商交「公務稅」，增加幕府收入。

E. 限制各種祭祀規模，並禁止生產、販賣及消費奢侈品。

軍事方面

A. 改變對異國船隻一律抵抗的強硬姿態，引進西洋炮術，加強江戶灣及伊豆島的海防。

文化方面

A. 施行儉約令，對娛樂文化，如浮世繪、歌舞伎、通俗文學加以限制。

天保改革激起既得利益者不滿，忠邦被罷免，改革宣告失敗。

家慶將朝政交給阿部正弘等人處理，且決定由四子德川家定繼任將軍。

嘉永六年 (1853 年)，美國黑船來航，培里 (Matthew Perry) 叩關，家慶於商討對策的過程中病逝，享年六十歲。

這個時候，江戶幕府已失去統御各藩的優勢。長州藩、薩摩藩、佐賀藩 (前身為肥前國) 各自實行現代商業及軍事改革，致使財力及軍力急速上升。西南強藩不甘受幕府宰制，要求對國家大政有更大發言權，變相加劇與幕府的矛盾。開新與守舊之爭，邊陲與核心之爭，一觸即發。

嘉永七年 (1854 年)，江戶幕府與美國締結《日美和親條約》(又稱《神奈川條約》)，日本鎖國體制崩解。

朝政由阿部正弘掌握，此後由井伊直弼指揮。井伊直弼推舉紀州藩主德川慶福 (即後來的德川家茂) 繼任幕府將軍，薩摩藩主島津齊彬 (養女篤姬嫁予家定) 則推舉一橋慶喜 (原為水戶德川家德川齊昭的第七子，後過繼給一橋德川家，改名一橋慶喜)。慶福卒之繼位，島津齊彬等大名被處分。安政五年 (1858 年)，家定心臟病死。

阿部正弘生前，起用勝海舟等人，致力強化海防，並創設講武所、洋學所、長崎海軍傳授所等。他又推進西洋炮術、放寬大船建造的禁令，史稱安政改革。島津齊彬是阿部正弘的盟友。

家茂任大將軍，適逢「尊王攘夷」之風熾烈。所謂「尊王攘夷」，是指江戶幕府的軍政，必須奉還天皇，以抵抗侵犯日本的外夷 (強行叩關的外國人)。長州藩是「尊王攘夷」運動的中心，代表人物有吉田松陰、高杉晉作等。

井伊直弼決定家茂繼任幕府將軍，未得天皇敕許。孝明天皇發出《戊午密敕》，號召各地剷除井伊直弼。井伊直弼先發制人，開「安政大獄」，肅清響應密敕者，以及懷有異見者。不少「尊王攘夷」派和「一橋派」(支持一橋慶喜的大名、公卿、志士等) 遭殃。安政七年三月三日 (1860 年 3 月 24 日)，井伊直弼於櫻田門外被水戶藩 (一橋慶喜親生父親正是水戶藩主) 浪人暗殺，史稱櫻田門外之變。隨著井伊直弼死亡，安政大獄告一段落。

幕府提出「公武合體」，主張聯合朝廷 (公家) 和幕府 (武家)，對抗外夷。「公武合體」很大程度是要壓制當時的「尊王攘夷」運動，避免幕府倒台。

奈何家茂二十一歲病死，末代將軍慶喜想借助法國之力進行西化，豈知法國與英國站在同一陣線，傾向倒幕。他重提公武合體，偏偏支持公武合體、反對倒幕的孝明天皇暴斃，美夢幻滅。

土佐、薩摩、長州、廣島四藩組成倒幕同盟，聯合出兵。慶喜為避免日本陷入內戰，主動在二條城將大政奉還明治天皇。明治天皇頒佈《王政復古令》，廢除幕府。

慶喜本來打算以退為進，在新政體下保留實力。可惜倒幕同盟堅持斬草除根，要求朝廷沒收慶喜官位及領地，成立由天皇主導的新政府。慶喜迫於無奈，率一萬五千幕府軍與為數五千的政府軍決戰，鳥羽伏見之戰以幕府軍大敗收場，慶喜投降，交出江戶。江戶幕府二百六十五年統治正式劃上句號。