高拱一生痛恨張居正，還因為「王大臣事件」(以下內容見《明史紀事本末》)。

萬曆元年 (1573 年) 正月，有一位名叫王大臣的男子，穿著內侍服，潛入乾清宮，因行為慌張，被馮保逮捕。

庚子，早朝。上出乾清宮，見一無鬚男子，偽作宦者狀，袖有佩刀，趨走惶遽。左右執之，馮保立鞫之。曰：「南兵王大臣。」問：「奚自？」曰：「自總兵戚繼光來。」保使密報居正。

馮保與張居正密謀，打算借王大臣陷害高拱及其家人，教唆他誣告高拱與太監陳洪共謀大逆。

而居正令附保耳曰：「戚公方握南北軍，禁無妄指，可借以除高氏。」保故甘心陳內監洪，已逮洪，錮禁獄，令大臣供之矣。先是，大臣為戚帥三屯營南兵，不遂，流落都下。為人巧捷便佞，一中貴昵之。至是，令稱拱使，改籍武進縣。即令廁卒辛儒，衣大臣蟒袴，予二劍，劍首飾貓精異寶，送繫廠中。入以聞，請究主使人。居正亦上疏如保意。上即付保鞫。保令辛儒屏語大臣曰：「第言高相君怨望，使汝來刺。願先首免罪，即官汝錦衣，賞千金。不然，重搒掠死矣。」因使儒畀大臣金，美飲食之。儒日與大臣狎款，即令誣拱家人為同謀。

取得供詞後，緹騎 (錦衣衛屬下人員) 包圍高拱府第，械高氏奴僕。高拱家人非常恐懼。

獄具，保飛發五校械拱僕。

高拱謀反的消息傳出，朝廷議論紛紛，都說馮、張要謀害高拱。

而居正前疏傳中外，口語籍籍，謂且逮拱。

吏部尚書楊博不相信高拱會幹謀反此等蠢事，向張居正提出質問。張居正面紅耳赤，臉現不悅之色。

博曰：「迫之恐起大獄。抑上神聖英銳，持公平察。高公雖粗暴，天日在上，安得有此！」居正面赤不懌。

未幾，大理少卿李幼孜者亦言：「公奈何為此？惡名污青史矣。」張居正使出「拿手好戲」，推卸責任給馮保，置身事外，勉強地說：「吾為此事，憂不如死，何謂我為？」

會大理少卿李幼孜者，居正鄉人，亦輿疾告居正曰：「公奈何為此？惡名污青史矣。」居正強應曰：「吾為此事，憂不如死，何謂我為？」

發怒、卸責過後，繼之以禁聲，這三道板斧，張居正日後仍會繼續使用，卻率先表露於「王大臣事件」中。

居正禁科、道官不得有言。

左都御史葛守禮和楊博再訪張居正，希望張居正主持公道，豈知居正根本與馮保合謀！當葛守禮發現廠中揭帖有「歷歷有據」四個修改過的字，乃居正筆跡，居正知破綻已露，遂強作辯解：「彼法理不諳，我為易數字耳」。

而御史鍾繼英上疏不敢明言，暗指之。居正怒，擬旨詰問。左都御史葛守禮語楊博：「過張公，必諍之。」博曰：「向已告矣。」守禮曰：「輿望屬公，謂公能不殺人媚人耳。大獄將起，公奈何以己告為解？」即共過居正。居正曰：「東廠獄具矣。同謀人至，即疏處之耳。」守禮曰：「守禮敢附亂臣黨耶！願以百口保高公。」居正默不應。博曰：「願相公持公議，扶元氣，廠中寧有良心？倘株連者眾，事更有不可知者。」居正堅不承。博與守禮因歷數先朝政府，同心輔政，及貴溪、分宜、華亭、新鄭遞相傾軋，相名坐損，可為殷鑒。居正憤曰：「二公意我甘心高公耶？」奮入內，取廠中揭帖投博曰：「是何與我？」揭帖有居正竄改四字，曰「歷歷有據」，而居正忘之。守禮識居正手跡，笑而納諸袖。居正覺曰：「彼法理不諳，我為易數字耳。」

王大臣接受馮保、葛守禮、朱希孝等會審。因會審前被審者必須被杖打，大臣呼喊道：「故許我富貴，何雜治也？」、「汝 (指馮保) 教我，我則豈識高相國？」真相大白。

守禮曰：「機密重情，不即上聞，先政府耶？吾兩人非謂相公甘心高公，以回天非相公不能。」居正揖謝曰：「苟可效，敢不任，第何以善後？」博曰：「相公患不任耳，任則何難善後！須得一有力世家，與國休戚者，乃可委治。」居正悟，始言上前度處之。上即命馮保與左都御史葛守禮、都督朱希孝會審。而希孝懼，與其兄成國公希忠相對泣曰：「誰畫此策也，以覆吾宗。」急詣居正請命。居正曰：「第見塚宰大中丞。」希孝泣謁博，博曰：「欲借公全朝廷宰相體耳，何忍以身家陷公。顧亦何難，公第使善詗校尉入獄，訊刀劍口語所從來，雜高家僕稠眾中，令別識。且問見高公何所？今在何地？立辨矣。」希孝如博言，使善詗校尉密詢大臣何自來？則來自保所，語盡出保口。校尉即告大臣：「入宮謀逆者，法族。奈何甘此？若吐實，或免罪。」大臣茫然哭曰：「始紿我主使者罪大辟，自首無恙，官且賞。豈知當實言。」適高家僕逮至，希孝雜諸校中，令揚色，大臣不辨也。

及會審，風霾大晦，尋雨雹不止。東廠理刑白一清者，謂保初問官二千戶曰：「天意若此，可不畏乎？高相國顧命大臣，本無影響，強我誣之。我輩皆有身家，異日寧免誅僇耶？」皆曰：「馮公已為且詞，固有陰持之者，奈何？」一清曰：「東廠機密重情，安得送閣改乎？」頃之，天稍明，出大臣會問。故事，先雜治。大臣呼曰：「故許我富貴，何雜治也？」馮保即問曰：「誰主使者？」大臣瞪目仰面曰：「爾使我，乃問也？」保氣奪，強再問：「爾言高相國，何也？」曰：「汝教我，我則豈識高相國？」希孝復詰其蟒袴刀劍，曰：「馮家僕辛儒所予。」保益懼。希孝曰：「爾欲污獄使耶！」遂罷。

馮保怕陰謀敗露，令人用生漆酒毒啞王大臣。大臣不久被處死，高拱避過一劫。

保密飲大臣生漆酒，瘖之，而內以拱行刺事上聞。有殷內監者，年七十餘，奏上曰：「高拱故忠臣，何為有此？」隨顧保曰：「高鬍子是正直人。張居正故懷忮刻，必殺之。我輩內官，何須助彼！」保大沮。而內監張宏亦力言不可。於是上下刑部擬罪，竟論大臣斬。拱被居正齮齕，杜門屏居。仕宦中州者，不敢過新鄭，率枉道他去。

經過此事，高拱徹底看清楚張居正的真面目。張居正並非他的同路人、朋友，竟欲置他於死地。《病榻遺言》把張居正描述成陰險毒辣的人物，是有原因的。