張居正得到徐階賞識，徐階去職，曾指示三個兒子謹慎事奉居正。
 
初，徐階既去，令三子事居正謹。

偏偏高拱對徐階異常忌恨，徐階的兒子們都被治罪。

而拱銜階甚，嗾言路追論不已，階諸子多坐罪。

高拱，字肅卿，河南新鄭人。嘉靖二十年 (1541 年) 中進士，選庶吉士，一年後授翰林院編修。穆宗為裕王時，任侍講學士。嘉靖四十五年 (1566 年)，因徐階推薦，拜文淵閣大學士。

《明史》：「拱驟貴，負氣頗忤階」、「拱尤負才自恣」，王世貞《大學士高公拱傳》：「(高拱) 性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤觸之立碎。每張目怒視，惡聲繼之，即左右皆為之辟易 (退避)」。

高拱負什麼才？負經濟才。恃才傲物，連昔日提拔自己的徐階都看成敵人。故此，當世宗去世時，徐階獨與居正商議遺詔起草，卻不讓高拱參與其中，高拱忿忿不平。

拱練習政體，負經濟才，所建白皆可行。

階草遺詔，獨與居正計，拱心彌不平。

高拱追治徐階兒子們的罪，張居正覺得做法不妥當，高拱初時有少許心動。然而，當他的門客捏造居正已接受徐階的兒子們三萬兩白銀，高拱馬上責備居正。

居正從容為拱言，拱稍心動。而拱客構居正納階子三萬金，拱以誚居正。

從高拱二話不說信賴門客所言，可見他有用人唯親的傾向。事實上，高拱與鄉里郭樸友善，對恩人徐階不念舊情，已見他用人唯親。

徐階提拔高拱竟被高拱反咬，前車可鑑，協助高拱重返中央的張居正不能不考慮，高拱將如何對付自己。張居正最後決定與高拱絕交，跟司禮太監馮保建立關係。

居正色變，指天誓，辭甚苦。拱謝不審，兩人交遂離。

拱又與居正所善中人馮保郄 (有嫌隙)。穆宗不豫，居正與保密處分後事，引保為內助，而拱欲去保。

居正變了臉色，指天發誓，誓辭狠毒，反映他真的重視高拱的批評，視高拱為朋友。然而，好朋友不信任自己，再維繫也是徒然，交絕某程度上代表張居正對高拱徹底失望。

張居正對高拱失望，而馮保與高拱有矛盾 (《明史》：「馮保者，中人，性黠，次當掌司禮監，拱薦陳洪及孟沖，帝從之，保以是怨拱。」)，居正支持馮保對抗高拱來得順理成章。

隆慶六年 (1572 年)，穆宗駕崩，高拱、張居正、高儀奉遺命輔政。高拱以神宗年幼，上奏請把司禮權歸還內閣。高拱派人通報張居正，希望爭取居正支持。居正陽奉陰違，暗中將高拱的陰謀告知馮保。馮保向太后投訴高拱擅權。翌日，群臣被召入宮，高拱以為馮保必被驅逐，豈知到頭來被論罪驅逐的竟是他本人！高拱卒之被罷官。

神宗即位，拱以主上幼沖，懲中官專政，條奏請詘司禮權，還之內閣。又命給事中雒遒、程文合疏攻保，而己從中擬旨逐之。拱使人報居正，居正陽諾之，而私以語保。保訴於太后，謂拱擅權，不可容。太后頷之。明日，召群臣入，宣兩宮及帝詔。拱意必逐保也，急趨入。比宣詔，則數拱罪而逐之。拱伏地不能起，居正掖之出，僦騾車出宣武門。居正乃與儀請留拱，弗許。請得乘傳，許之。拱既去，保憾未釋。復構王大臣獄，欲連及拱，已而得寢。居家數年，卒。

高拱希望張居正支持去掉馮保，可見他仍視居正為同路人、朋友。只是性格過於率直，加上容易受所寵信的人唆擺，才錯誤責備居正，非真與之反目也。豈料張居正竟轉而勾結馮保，不當自己為朋友，那份抑鬱、憤恨，至高拱臨終尚不能平復 (高拱於《病榻遺言》四卷記述張居正勾結馮保陰謀奪取內閣首輔之位的經過，把張居正描述為陰險刻毒的人物，大罵張居正「又做師婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶」)。