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| 2008/12/26 10:36:39瀏覽820｜回應0｜推薦2 | |
文／楊嘉慧 審稿／同輻研究中心助研究員 李明道；中研院生命科學組博士 趙裕展 生物體的先天免疫系統內有一種名為「抗菌胜(月太)」（antimicrobial peptide）的天然殺菌劑，可以有效的攻擊並破壞入侵體內的細菌。胜(月太)（peptide）是長度較短的氨基酸鏈之通稱，一般由數十個胺基酸組成，大於50個氨基酸者則通常稱為蛋白質。抗菌胜(月太)最早是在1960年代被發現，科學家無意間從實驗中發現動植物被細菌入侵時，會分泌小蛋白質攻擊細菌，使其迅速死亡，因此便將此類蛋白質命名為抗菌胜(月太)。 抗菌胜(月太)殺死細菌的機制一直受到廣泛研究，因為了解殺菌過程，便能做出非抗生素之抗菌藥物。以往科學家都是從大量細菌的行為，推測抗菌胜(月太)的殺菌機轉，從來沒有直接觀察到抗菌胜(月太)殺死細菌的詳細過程。今年4月，《美國國家科學院學報》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）刊登了一篇由台灣研究團隊發表的論文，在此論文中，國家同步輻射研究中心助研究員李明道、中央大學物理系教授陳方玉等研究團隊，建立了一套新技術，可以直接研究抗菌胜(月太)對單一細胞與抗菌胜(月太)的作用過程，對了解抗菌胜(月太)在細菌細胞膜上打洞的分子機制有重大突破。 大部份的抗菌胜(月太)帶正電，同時具有親水性和疏水性，這些特性正是它鑿殺細菌的秘密武器，例如正電荷可以使抗菌胜(月太)快速偵測出細菌的入侵，因為大部份的細菌都帶負電，利用正負電相吸原理，細菌很快就被抗菌胜(月太)圍攻。 早期生物學家將細菌置於有螢光劑的環境，一段時間後，原本不含螢光劑的細菌在被抗菌胜(月太)攻擊後，螢光劑會進入菌體內；後來也有科學家將螢光劑加入細菌的細胞裡，在細菌被攻擊一段時間後，同樣也發現螢光劑從細胞內外洩出去。生物學家因此發現抗菌胜(月太)的殺菌模式，即是抗菌胜(月太)會在細菌的細胞膜上「打洞」，使細胞內外因物質進去而失衡，最後造成細菌死亡。但破洞是如何形成的？ 打洞二部曲：先變薄，再破洞 細胞膜的放大圖。細胞膜由脂質分子排列成雙層結構，朝外的是親水磷酸根；朝內的是疏水碳氫鏈。（影像來源：李明道） 圖為抗菌胜(月太)打洞示意圖：(1) 抗菌胜(月太)利用正負電相吸的原理靠近細菌；(2) 抗菌胜(月太)把脂質分子推開；(3) 脂質分子的疏水碳氫鏈彎曲與抗菌胜(月太)的疏水端相接，細胞膜因此變薄。（電腦繪圖：姚裕評） 李明道等人發現抗菌胜(月太)與細菌結合後，細胞膜會先變薄、再破洞。細胞膜主要是由脂質分子（lipid）排列成雙層結構（見右圖），脂質分子有疏水的碳氫鏈和親水的磷酸根，向外的一面是親水端。抗菌胜(月太)也有疏水端和親水端，當它靠近細菌時（見右下圖），因為疏水、親水作用力的關係，抗菌胜(月太)的疏水端會把細菌脂質分子的親水端推開，與細胞膜上疏水的碳氫鏈接在一起，因此會平貼在細胞膜面，進一步把膜上的脂質分子推開，讓兩邊的疏水端接在一起。脂質分子被推開後，疏水的碳氫鏈會彎曲填補多出的空間，最後整個膜面因此變薄，同時表面也被延展開來。當越來越多抗菌胜(月太)吸附在細胞膜表面，使細胞膜面積被延展到一定極限，就會出現破洞。 破洞產生後，散佈在細胞膜上的抗菌胜(月太)會聚集到洞口，並垂直插入破洞，把洞口固定住，不讓細胞膜有機會收縮回去。接著細胞內外的物質從洞口自由進出，細胞因此失衡，最後導致死亡。（見下圖）。 尋找殺菌機制的重要性 李明道表示，目前許多細菌對抗生素都有抗藥性，如果能摸擬抗菌胜(月太)殺死細菌的方式來設計抗菌藥物，就能解決抗生素抗藥性的問題。抗生素產生抗藥性的原因有很多種，其中之一是細菌發生突變。抗菌胜(月太)是以物理方式破壞細胞膜而殺菌，細菌為了存活，必須突變，但細胞膜的結構（例如膜的厚度、組成材料等）是生物歷經億萬年長期演化而成的最佳產物，細胞膜整體結構的改變並不容易。 此外，抗菌胜(月太)有些結構較長、有些較短。長短不同，殺死的細菌種類也不一樣，因此可針對癌細胞的細胞膜結構與正常細胞不同，設計殺癌胜(月太)。簡而言之，抗菌胜(月太)的殺菌機制完全是利用物理作用殺菌，很適合應用於醫藥上，開發新型態的殺菌、殺癌劑來取代抗生素，甚至可應用在農牧業上，替代有危險性的農藥。 以上兩張圖是抗菌胜(月太)作用在細胞膜上，隨作用時間變化的分佈位置。圖左是抗菌胜(月太)先平貼在膜面上；圖右是破洞產生後，慢慢有一些抗菌胜(月太)開始往洞口垂直插入。（影像來源：李明道） 尋找細菌死亡之謎 李明道等人尋找抗菌胜(月太)殺死細菌的方法，是借用1991年諾貝爾生醫獎得主奈爾（Edwin Neher）與沙克曼（Bert Sakmann）在1970年代發明的「膜片箝」（patch clamp ＆ aspiration method）技術，配合螢光顯微鏡及其他觀察技術，在含水的環境中測知單一細胞的細胞膜情況。 研究人員先以膜片箝技術，取一個直徑比細胞還小的玻璃微管，利用吸力讓細胞膜附著在玻璃管口，接著，開始加抗菌胜(月太)，並觀察毛細玻璃管內的細胞膜變化。 一開始，抗菌胜(月太)會自動靠近細胞膜，並平貼在細胞膜的表面上，把膜上的脂質分子推開，使表面延展開來。一旦膜面變大，被毛細玻璃管吸住的細胞膜也會跟著伸長，此時細胞體積不變，但細胞膜變薄，表面積增加。 一段時間後，原本向外延展的細胞膜反而會向內縮回去，原因是細菌細胞膜已產生破洞，而平貼在膜面上的抗菌胜(月太)則進入洞內將洞圍起來，不再拉扯細胞膜，因此細胞膜面積反而縮小。 之後，玻璃管外的細胞體積會變大，這是因為研究小組把細胞置於葡萄糖水溶液中，由於細胞內是分子量較大的蔗糖水溶液，當細胞膜沒有破洞時，細胞內外的物質不會相互交換；但破洞產生後，大分子的蔗糖出不去，小分子的葡萄糖進得來，因此細胞內物質變多，細胞被撐大了，此時細胞膜會因細胞被撐大而繼續內縮，伸長量也變得更小。 李明道等研究團隊所發展的新技術，最大的突破在於以往都是藉由測量大量細胞群行為的平均值，推測細胞行為，但新技術可用來研究單一細胞與生物分子，如抗菌胜(月太)、膜蛋白及藥物分子作用的動態過程，因此未來在生物物理、疾病治療及藥物設計上，將有一定程度的幫助。
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