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| 2010/05/26 12:37:36瀏覽3411｜回應0｜推薦3 | |
| 參加某次研討會的講稿.歡迎轉載,但請先知會並註明出處.這個研究並不討好,通常得到的反應是:"沒有致病機轉(mechanism),我們不收".生物醫學重分子輕模式乃是分子生物學開創以來的潛規則,不足為怪,只希望對大眾有用.
大家好.今天我很榮幸能參加這個研討會,跟大家分享我在癌症治療研究上的心得.我的講題是”癌症可治癒嗎?由生長動力學看癌症治療之未來”.報告中如果各位想到什麼問題,請不用客氣,直接舉手發問. 癌症是人人談之色變的可怕疾病,但是在大多數情形下,原位腫瘤可以用手術切除,或以放射療法或化學療法消除,並不致命.但是腫瘤可怕之處在於會轉移,復發.我們來看這個例子.這是一位肝腫瘤患者的正子掃描影像.這塊陰影顯示治療前原位腫瘤的位置,請注意淋巴結已經有轉移.這裡是心臟與膀胱,因為葡萄糖代謝率高,也顯現出來.經過放射與化療合併治療後,原位腫瘤與淋巴結轉移已經消失,但是肺臟卻出現許多新的轉移,原位腫瘤也似乎有復發的跡象.結果病患就不斷受到治療,轉移,復發的折磨,最後因全面擴散導致全身性發炎與器官衰竭而不治.因此美國著名的癌症轉移研究專家Josh Fidler說過一句名言:癌症不會致命,是癌症轉移才會致人於死.因此癌症的真正治療目標應該是防止其轉移與復發. 已經有證據顯示,除非是發現在非常早期,否則當原位腫瘤診斷出來時,癌細胞都已經擴散出去了.現在癌症治療的通行理論認為,腫瘤只要到達新的位置,就開始生長,但是有的長的快,有的長的慢.要等到長到超過一定大小,才能診斷出來.等到全身的擴散腫瘤生長到超過病患的生理可負荷程度,就導致死亡.依照這個理論,轉移腫瘤復發的時間與病患生存多久是由腫瘤生長速度決定.換句話說,腫瘤生長速度決定癌症進展的程度與病患的命運.這個理論我們稱之為轉移腫瘤的”持續生長模型”. 按照”持續生長模型”,如果治療沒能消滅所有的癌細胞,停止治療後,殘存的癌細胞就會立即恢復生長,導致復發.而腫瘤生長的特性是:小的時候長的快,大的時候長的慢.如果治療只是把腫瘤縮小,其實只是把他們拉回生長快的時期,最後就像黃線所顯示的這樣,他們會趕上原有的生長曲線,最後延長不了多久的生存時間.因此治癒轉移癌症的唯一方法,就是要在治療一開始就使用高劑量或密集治療,一舉消除所有的癌細胞,才能畢其功於一役.但是這種方式會帶來極大的副作用,特別是傷害骨髓細胞.因此必須在療程之間給予病患粒細胞巨噬細胞集落刺激因子,促進骨髓細胞再生.我們可以說當代全身性療法,還有他所帶來的副作用,都是基於”持續生長模型” 而來的. 依循”持續生長模型”的治療會遇到無解的困境.我們來看這個例子.腦髓母細胞瘤是一種好發於兒童與年輕人的腦瘤.這個23歲的年輕人的正子掃描影像顯示腫瘤細胞已擴散到全身,而且對傳統化療沒有反應.於是他參加臨床試驗,接受最新的hedgehog pathway inhibitor標靶藥物治療.結果非常有效:治療後二個月,腫瘤幾乎完全消失.然而再過三個月, 腫瘤不但復發,還出現新的轉移.治療後七個月,該病患過世.事後的基因分析發現,腫瘤在治療之前就有少數細胞patched homologue 1受體基因突變,導致先天抗藥性,使得藥物無法除滅所有的癌細胞. 依照”持續生長模型”,先天抗藥性會使得癌症一再復發而無法治療.這其實是標靶藥物共通的問題. 但是,”持續生長模型”並無法解釋臨床上一些重要的問題.既然轉移腫瘤復發的時間與病患生存多久是由腫瘤生長速度決定,照理越能壓制腫瘤生長,亦即使腫瘤縮小,越能有效延長病患生存.這個研究整合十個乳癌化療臨床試驗資料.橫軸是藥物縮小腫瘤的病患比例;例如這個點代表治療組腫瘤縮小或不變的病患比例是控制組的三倍多.縱軸是病患生存的機會.例如這個點代表這個治療組病患的五年存活率是控制組的1.2倍.綜合十個試驗,結果藥物壓制腫瘤生長的效果與延長病患生存的能力幾乎沒有相關.這是”持續生長模型”無法解釋的.近年來的證據顯示”持續生長模型”不足以解釋腫瘤如何復發,依照這個模型所設計的治療效果自然也相當有限. 最近幾年,越來越多的證據顯示轉移腫瘤的復發是遵循另一個模式.當擴散的癌細胞到達新環境時,會遭遇各種阻力,因此會處於休眠狀態.然而某些刺激生長的信號,例如發炎,會使他們”甦醒”,刺激他們開始生長.一旦開始,生長速率都差不多,直到全身的擴散腫瘤生長到超過病患的生理可負荷程度,導致死亡.依照這個理論,轉移腫瘤復發的時間與病患生存多久是由腫瘤細胞復甦的時間決定.因為在這個理論裏,癌細胞有一段停止生長的時間,因此我們稱之為轉移腫瘤的”間斷生長模型”,或者又可稱為”休眠復甦模型”. 那麼到底那一種模型比較接近癌症轉移與復發的真實過程呢?我們可以從動物實驗中測試.過去幾年裏,我的研究目標主要是在建立腫瘤轉移的小鼠模型.首先將標記基因導入小鼠腫瘤作為,再種到正常小鼠皮下.請注意,這裡我所使用的具有免疫功能的正常小鼠.等到腫瘤長到一定大小,就進行手術切除,給予化療,然後定時以生物冷光影像監測轉移的位置,復發的時間,與生長的速度.這樣的模型設計與操作方式非常接近病患在腫瘤切除手術後所接受的輔助性化療. 依照”持續生長模型”,病患生存時間是由腫瘤生長速度決定,因此我們追蹤每一組轉移腫瘤的平均生長速度與小鼠生存時間,結果發現二者沒有顯著相關.依照”間斷生長模型”,病患生存時間是由轉移細胞復甦的時間決定,也就是從開始監測到檢查出轉移復發的時間.因此我們追蹤每一組轉移腫瘤的平均復發時間與小鼠生存時間,結果發現二者相關度極高,幾乎可確定二者有因果關係. 更關鍵的分別證據來自此處.依照”持續生長模型”,轉移復發的時間決定於癌細胞生長的速率:越早復發的,應該長的越快.但是依照”間斷生長模型”,轉移癌細胞生長的速率與復發時間沒有關係.因此我們追蹤每一組轉移腫瘤的平均復發時間與平均生長速率.結果顯示,治療期間就復發的肺轉移生長速率並不受治療藥物影響.綜合以上結果,這個小鼠模型告訴我們,轉移癌症比較接近”間斷生長模型”,轉移癌症的進展是由復發的時間決定,而化療之所以有效並不是因為壓制癌細胞生長,而是延後其”甦醒”的時間. 為了更進一步確定這個想法,我們測試另一種設定.臨床上有時會因為原位腫瘤不易切除,手術前先給予化療以縮小腫瘤並預防轉移,這種方式稱之為”前置化療”.而一般第二期臨床試驗也經常以觀察藥物是否能縮小原位腫瘤為目標.我們以動物實驗模仿這種治療方式:將標記腫瘤種到正常小鼠皮下.等到腫瘤長到一定大小, 分成控制組,化療組,然後定時以生物冷光影像監測.我們計算每一組肺轉移癌控制百分比,再與原位腫瘤受治療抑制比例對照.結果顯示,二者毫不相關:有效抑制原位腫瘤生長,不一定能抑制癌轉移與復發.這個結果不符合”持續生長模型”,但可以”間斷生長模型”解釋. 臨床上也有證據支持”間斷生長模型”.我們來看這二個例子.這個臨床試驗是以低劑量紫杉醇治療非小細胞肺癌末期病患.這些病患之前都曾接受順鉑治療無效,多處轉移進入末期.一般低劑量紫杉醇是用來改善症狀,提高病患生活品質,並不預期能延長生存時間.但是這個試驗顯示低劑量紫杉醇平均可延長末期病患將近半年壽命,以非小細胞肺癌這種兇猛的癌症而言,這是頗令人意外的結果.這也顯示不需抑制腫瘤生長也有可能延緩轉移癌的進展.另一個例子是十三個大腸癌化療臨床試驗的綜合分析,顯示治療後到腫瘤維持沒有惡化的時間比起腫瘤縮小率更能準確預測病患生存時間,這個”病況無擴展”時間與”轉移癌復發時間”類似,也和”間斷生長模型”一致. 相信大家下一個想問的問題是:到底是什麼使轉移癌細胞保持休眠狀態?又是什麼使他復甦?為了解答這個問題,我們收集不同復發時間與不同大小的肺轉移腫瘤,分析他們的基因表達模式.大致看來,轉移腫瘤生長初期會引起免疫反應,逃過這個免疫反應後才會繼續生長.紫杉醇會引起干擾素反應,或許是延後轉移癌復發的機制.而紫杉醇不起作用的轉移癌都有發炎免疫反應. 因此轉移癌復發與生長的過程可能像是這樣:當擴散的癌細胞到達新位置,會引起免疫反應抑制其生長.但轉移癌細胞會藉由引發發炎反應逐漸壓制免疫反應並聚集生長促進因子.等到免疫反應被削弱到無法辨認癌細胞,轉移癌細胞就復發了.這段時間就是無病存活期.有效的化療可能藉由特定方式殺死癌細胞,引發免疫反應,繼續維持其他轉移癌細胞的休眠狀態.治療停止後,或者免疫反應繼續維持,或者癌細胞可能藉由引發發炎反應而復發.這個機制可以解釋為什麼大多數的標靶療法必須與傳統化療合併使用才能顯著提高存活率:標靶療法消除大多數癌細胞後,傳統化療引起的反應可延緩殘餘細胞的復發.相對的,這也可以解釋為何高劑量化療不一定有用,因為高劑量化療的副作用包括壓制骨髓造血細胞與引起發炎. 所以回到今天講的第一個問題:癌症可治癒嗎?這個答案是No,因為轉移癌細胞無法完全消除,會一直殘存在體內,威脅病患生命.但是答案也是yes,因為有可能一直維持轉移癌細胞的休眠狀態,使癌症病患活到正常壽命. 我希望這些最新的結果給患者帶來一些有用的訊息.第一,癌症病患是有可能帶著癌細胞活到正常的壽命.第二,所有的抗癌療法都有可能是一種維持癌細胞休眠的療法.第三,由於個體差異極大,因此統計數字對整體是有用的,例如判斷臨床試驗結果;但對病患個人沒有太大意義,因為不知道他是在曲線的哪一端,所以每一個病患都應該當成是可治癒的病例來治療.第四,病患應避免已知會促進發炎或削弱免疫力的事情:不良的生活方式,壓力,或抑鬱等等.第五,化療等全身性療法並無絕對準則,藥的種類,劑量或給藥時程不同會造成極大差異,醫師經常也要靠經驗決定,因此尋求多一些醫師的評估,判斷適合的藥物與劑量,避免副作用,乃是必要的. 謝謝各位! |
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