VOWST（VOWST口服孢子，VOS; 活菌糞便微生物孢子，原SER-109）是一種美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的口服純化厚壁菌門孢子製劑，用於預防復發性艱難梭菌感染（CDI）。 儘管在一項開放標籤的1b期研究中，86.7%（26/30）的復發性CDI患者在8周內未出現再次復發，但隨後的雙盲2期研究（NCT02437487）並未顯示出比安慰劑有顯著益處（8周時SER-109組與安慰劑組的復發率分別為44.1%與53.3%）。 這些不一致的結果被假設是由於劑量不足所致。 這一假設在一項關鍵的3期試驗（NCT03183128）中得到了驗證，該試驗使用了約高十倍的劑量。 在3期試驗中，VOS治療組患者在8周內僅有12%復發，而安慰劑組為40%（相對風險0.32，P<0.001）。 本項後續事後分析通過跨試驗比較證實，3期試驗中具有療效的高劑量與改善的藥代動力學相關，通過VOS定植來評估（可獲得樣本的患者：1b期：28例，2期：79例，3期：170例）。 3期試驗的深入分析顯示，VOS顯著改變了微生物組成，顯著增加了厚壁菌門物種的多樣性和豐度，並減少了艱難梭菌和機會性病原體（如腸桿菌科物種）的流行率和豐度。 與這些分類學變化一致，觀察到關鍵生物活性代謝物的顯著變化，包括結合和非結合初級膽汁酸的減少、次級膽汁酸的增加以及短鏈和中鏈脂肪酸的增加。 體外實驗中，VOS批次產生了這些抑制艱難梭菌的代謝物。 這些關於VOS藥理學的發現強調了在復發性CDI患者中快速恢復微生物組關鍵保護功能的重要性，以實現持久預防復發，正如3期研究中所觀察到的; 同時也突顯了將微生物組納入CDI臨床管理的必要性。

主要內容

艱難梭菌感染（CDI）引起的致殘性腹瀉是由細菌毒素產生導致的炎症性結腸炎。 艱難梭菌是一種獨特的病原體，20-30%的患者儘管接受了抗生素治療，仍會出現復發性感染，這是由於微生物組持續受到破壞。 因此，僅使用抗生素管理復發性CDI（rCDI）歷史上導致了高復發率，增加了住院和死亡風險。 儘管胃腸道微生物群落在預防艱難梭菌復發中的作用複雜，但已有兩種主要機制被假定可抑制艱難梭菌致病性。 微生物介導的結合初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉化可抑制艱難梭菌孢子萌發和生長。 此外，微生物產生的短鏈或中鏈脂肪酸可能抑制艱難梭菌生長，抑制結腸炎症並維持上皮屏障完整性。 然而，在rCDI患者中，胃腸道微生物組的特徵是抗生素介導的共生細菌耗竭、細菌豐富度降低，從而導致次級膽汁酸和短鏈脂肪酸濃度降低。 儘管有人提出糞便微生物移植（FMT）產品需要恢復抑制艱難梭菌的微生物組功能，但厚壁菌門（現更名為芽孢桿菌門）成員產生的孢子足以恢復艱難梭菌定植抗性。

糞便微生物孢子，活菌製劑（VOWST，原SER-109，以下簡稱VOS）是首個獲得FDA批准的口服微生物組基礎活體生物治療產品。 VOS由純化的厚壁菌門細菌孢子組成，通過用乙醇處理嚴格篩選的健康供體的糞便物質製造，以殺死非孢子生物，隨後進行過濾步驟以去除固體和殘留乙醇。 與FMT相比，VOS孢子純化去除了許多糞便成分，包括營養態的變形菌門細胞。 VOS製造步驟先前已證明可滅活細菌病原體、真菌、寄生蟲和病毒，包括模型冠狀病毒，從而降低了已知和新發傳染病原體傳播的風險。 在一項針對有rCDI病史患者的3期雙盲、安慰劑對照隨機試驗中，VOS在預防8周內復發方面優於安慰劑，並且耐受性良好。 大多數CDI復發發生在抗生素停用后4周內，這突顯了快速恢復與預防rCDI相關的微生物組功能的必要性。

VOS開發中的關鍵決策是通過評估藥代動力學和藥效學來指導的。 定植（即藥代動力學）被定義為胃腸道中新出現的VOS劑量物種數量，藥效學是由此產生的微生物群和微生物相關代謝物的變化。 一項開放標籤、劑量範圍的調查員發起的1b期研究顯示低復發率，並且在不同劑量水準下VOS定植相似，導致隨後進行了一項隨機、安慰劑對照的2b期研究，使用較低的固定劑量（NCT02437487）。 該2b期研究未能達到其主要療效終點。 後續藥理學評估導致假設這些明顯不一致的結果是由於VOS劑量滴度和頻率的差異，導致定植減少和次級膽汁酸濃度降低。 在3期試驗（NCT03183128）中，給予約高10倍的劑量，持續3天，該試驗證明VOS在預防rCDI方面優於安慰劑。 鑒於成功的3期研究，我們將3期試驗的藥代動力學與1b期和2期試驗進行了比較，以解決VOS臨床開發計劃中不同劑量方案導致不同臨床結果的假設。 然後，我們對3期試驗中社區和功能性微生物組變化進行了深入的事後分析，以深入瞭解VOS的作用機制。

結果

患者情況

3期試驗中隨機分配了182名患者（59.9%為女性，平均年齡65.5歲;擴展數據表1）。 所有患者至少有三次CDI發作，大多數（73.1%）在符合資格的CDI復發中接受了萬古黴素治療。 患者人口統計學和基線特徵的詳細描述可在Feuerstadt等人和Cohen等人的臨床結果報告中獲得。 1b期和2期研究中的患者人口統計學相似（擴展數據表1）。 158份基線糞便樣本和459個治療后時間點樣本可用於巨集基因組分析（擴展數據圖1a）。 基線定義為符合資格的CDI發作的抗生素治療后但在研究治療前。 由於安慰劑組中研究期間CDI復發率顯著較高（即8周終點時分別為12%和40%），VOS治療患者比安慰劑患者有更多可用於巨集基因組分析的治療后樣本（擴展數據圖1a）。 由於樣本缺失、方案偏離或測序讀取深度低，某些患者樣本不可用。 排除了暴露於治療後抗生素的樣本，以防止額外抗生素治療的混淆，這導致新出現劑量物種減少，並且在安慰劑組中更常發生（擴展數據圖1b，c）。 此外，還獲得了1b期試驗中28名患者（66.7%女性，平均年齡61.9歲）和2期試驗中79名患者（67.4%女性，平均年齡64.5歲）在3期試驗共享時間點收集的273份樣本的巨集基因組數據（補充表1）。

三期臨床試驗中不同劑量方案下VOS治療的藥代動力學

如前所述，1期和2期研究中的劑量被歸類為「高劑量」和「低劑量」方案。 兩個試驗中觀察到的臨床結果和不同程度的定植導致結論認為2期試驗中使用的劑量方案與1b期研究劑量遞增組中使用的較高劑量方案相比是次優的（圖1a）。 基於這些數據，我們假設在3期試驗中3天內給予更高劑量的VOS將導致改善的定植，從而顯著減少CDI復發。 每位患者的定植定義為新出現的VOS劑量物種：治療后觀察到但不在患者基線樣本中的劑量物種數量。 值得注意的是，3期試驗中觀察到的定植與1期研究中的高劑量組相似（圖1b和擴展數據表2）。 3期試驗中的定植也高於2期研究中接受固定低劑量方案的患者在所有共享時間點的定植（擴展數據表2; 雙側Mann-Whitney U檢驗，P<0.01）。 此外，3期研究中的定植快速且持久，如VOS組患者在接受治療后立即到24周維持的比安慰劑組顯著更多的新出現劑量物種所證明（圖1b; Mann-Whitney U檢驗，P<0.001）。 在安慰劑患者中，由於劑量物種是在健康人群中發現的共生體，因此在抗生素停用后預期會出現一些新出現的劑量物種。 然而，安慰劑組中新出現的劑量物種數量在給葯后立即到24周顯著低於VOS組，並在整個研究過程中緩慢增加，反映了在沒有VOS的情況下孢子形成厚壁菌門的逐漸恢復。 對於本文的其餘部分，我們重點分析3期試驗中VOS的藥代動力學和藥效學，以更好地理解VOS在rCDI患者中療效的機制基礎。

VOS定植在按年齡和抗生素分層的亞組中相似

我們將3期試驗患者中的劑量物種豐富度（劑量物種數量）與健康個體進行了比較。 VOS患者在第1周至第24周的劑量物種豐富度分佈與健康佇列重疊，並且在統計學上沒有差異（擴展數據圖2a; Mann-Whitney U檢驗，P=0.2）。 相比之下，在安慰劑組中，它顯著較低，並且在第24周之前與健康佇列基本不重疊（擴展數據圖2a; Mann-Whitney U檢驗，P<0.001）。

在VOS 3期試驗中，患者根據年齡和接受的抗生素進行分層，以治療他們在VOS或安慰劑治療前的rCDI發作。 基線時的劑量物種豐富度和物種豐富度（細菌物種總數）都很低，在65歲以下和65歲及以上的患者之間，基線時這兩個指標在各治療組之間均無顯著差異（圖2a和補充圖1）。 給葯后，在兩個年齡亞組中，VOS組中新出現的劑量物種顯著多於安慰劑組，這種顯著差異在24周內保持持久（圖2b和擴展數據圖3）。

豐富度測量在基線時也低於治療后樣本，無論是在接受萬古黴素還是非達黴素治療的患者中（圖2c，d），儘管在基線時，非達黴素與萬古黴素相比顯示出略高的劑量豐富度和物種豐富度（Mann-Whitney U檢驗，萬古黴素與非達黴素的匯總組P值分別為：0.001和0.07）。 無論使用哪種抗生素，劑量物種豐富度在VOS治療后都從基線顯著且快速增加，導致VOS組的定植顯著高於安慰劑組; 這種顯著差異在24周內保持持久（圖2c，e）。

使用基於菌株的方法確認VOS定植

為了評估基於物種的VOS定植評估的特異性，我們使用StrainPhlAn將每位患者中新出現的劑量物種分類為劑量菌株或非劑量菌株。 約一半的新出現劑量物種無法分配菌株（擴展數據圖4）。 儘管敏感性降低，但基於菌株的方法顯示VOS組中劑量菌株數量顯著多於安慰劑組（擴展數據圖4; Mann-Whitney U檢驗，P<0.001）。 此外，基於菌株和基於物種的定植測量相關，與安慰劑組相比，VOS組中的關係更強（擴展數據圖4c; 第1周的R2值：VOS：0.64，安慰劑：0.13）。

VOS治療與更接近健康個體的廣泛組成變化相關

接下來，我們評估了隨時間推移細菌群落之間的組成距離，以健康佇列作為參考。 我們發現基線樣本在非度量多維尺度（NMDS）投影中遠離健康佇列樣本聚集（圖3），並按標準護理抗生素聚集（補充圖3）。 VOS治療后，患者樣本迅速從基線簇向健康佇列轉變（圖3; 第1周），此後保持穩定（圖3; 第2、8和24周）。 相比之下，接受安慰劑的患者樣本逐漸從基線轉變，許多在第24周后仍位於健康佇列簇之外。 在NMDS軸3上觀察到最小分離（補充圖2）。 顯示Bray-Curtis距離的箱線圖證實了這些趨勢，如補充圖4-6所示。 比較每個時間點內治療組的位置和簇大小的PERMANOVA和分散測試存在顯著差異（圖3; P<0.001）。

為了評估這些廣泛轉變背後的分類學變化，我們首先評估了主導胃腸道相關門的豐度變化。 與藥物產品物種的定植一致，我們觀察到VOS患者治療後厚壁菌門（劑量和非劑量物種總和）的相對豐度躍升（圖4a）以及VOS患者中劑量物種總和相對豐度的增加（擴展數據圖2b）。 VOS組治療后劑量物種豐度最初高於健康佇列中觀察到的豐度（Mann-Whitney U檢驗，P<0.001），但隨時間下降，到第8周達到與健康佇列相似的值（擴展數據圖2b; Mann-Whitney U檢驗，P=0.27）。 在VOS患者中，從基線到第1周，變形菌門的相對豐度出現相反的快速下降（圖4b）。 在安慰劑組中也觀察到類似的動態，儘管厚壁菌門和變形菌門的變化更為漸進，厚壁菌門直到第24周才接近VOS組的豐度（圖4a，b; VOS與安慰劑，Mann-Whitney U檢驗，第8周前P<0.05）。 在兩組中，擬桿菌門的相對豐度在24周內逐漸增加（圖4c; VOS與安慰劑，Mann-Whitney U檢驗，第1、2和24周P>0.05）。

當比較VOS和安慰劑在更精細的分類解析度下的組成差異時，僅發現厚壁菌門屬在VOS患者中更普遍（圖5）。 相反，革蘭氏陰性腸桿菌科（例如肺炎克雷伯菌和大腸桿菌）在安慰劑治療的患者中更普遍（圖5和補充圖7）。 此外，我們觀察到安慰劑組中與致病或疾病相關的物種流行率或豐度更高（例如具核梭桿菌、腸球菌屬和克雷伯菌屬）。 與VOS的臨床成功一致，我們觀察到VOS組中艱難梭菌顯著少於安慰劑組（圖5和補充圖7）。

VOS治療導致與艱難梭菌生命週期相關的代謝物變化

靶向代謝組學顯示，兩個治療組在基線時初級膽汁酸升高而次級膽汁酸降低，正如在此疾病狀態中先前觀察到的那樣（圖6a）。 給葯后，VOS組中膽汁酸濃度的轉變比安慰劑組更快。 具體而言，初級膽汁酸膽酸和鵝去氧膽酸（CDCA）在基線時最高，並在給葯后第2周內保持高於VOS組的安慰劑組（圖6a; Mann-Whitney U檢驗，P≤0.001）。 同時，次級膽汁酸去氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）在基線時較低，並在VOS組中快速增加，導致第8周內濃度高於安慰劑（Mann-Whitney U檢驗，P≤0.02）。 相比之下，熊去氧膽酸（UDCA）濃度在VOS組中低於安慰劑組（Mann-Whitney U檢驗，P<0.01）。

我們通過評估使用全域代謝組學檢測到的更廣泛的膽汁酸集的變化來擴展此分析。 與靶向測定一致，膽酸和CDCA在VOS治療后均顯著減少。 此外，初級膽汁酸甘氨膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸3-硫酸鹽、膽酸硫酸鹽和鵝去氧膽酸硫酸鹽（2）在VOS治療患者給葯后顯著減少，而多樣化的次級膽汁酸集在VOS和安慰劑組中均得到富集（擴展數據圖5和補充表2）。

靶向脂肪酸代謝組學測定顯示，儘管乙酸鹽和丙酸鹽濃度在各組之間相似，但較長的碳骨架短鏈和中鏈脂肪酸丁酸鹽、纈草酸鹽和己酸鹽在VOS組中快速增加，導致第8周內濃度高於安慰劑（圖6b; Mann-Whitney U檢驗，P<0.05）。 支鏈脂肪酸異丁酸鹽、異纈草酸鹽和2-甲基丁酸鹽從基線增加，但在各組之間無顯著差異。

儘管膽汁酸對艱難梭菌萌發和生長的影響在文獻中已有充分

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記載，但不同短鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸對艱難梭菌生長影響的證據更為有限。 為了更好地了解這些代謝物對艱難梭菌生長的影響，我們在體外評估了不同濃度的丁酸鹽、異纈草酸鹽、纈草酸鹽和己酸鹽的影響。 所有測試的脂肪酸都能減緩或抑制體外艱難梭菌生長（擴展數據圖6）。 儘管抑制受培養基類型中生長底物的影響，但抑制隨脂肪酸濃度、培養基酸度和脂肪酸碳骨架長度的增加而增加。 抑制的整體模式在測試的三種艱難梭菌核型中保持一致。

糞便來源的孢子組分在體外產生抑制艱難梭菌生長的代謝物

為了進一步評估VOS給葯后觀察到的代謝物變化，我們檢測了3期試驗中使用的四位供體的培養劑量材料中DCA、LCA、丁酸鹽、纈草酸鹽和己酸鹽的產生情況。 供體A貢獻了兩個劑量批次，均進行了檢測。 由於體外培養條件不能反映胃腸道的複雜環境（例如單一培養基、小體積和無宿主相互作用），我們將分析限制為二元結果——產生與非產生代謝物，定義為在至少三個重複培養物之一中培養上清液中檢測到的代謝物高於未接種培養基對照和高於測定校準曲線的下限。 所有五個批次都顯示出預期的膽汁酸和脂肪酸代謝活性（擴展數據圖7）。 按接收的VOS批次解析3期患者代謝物顯示，與安慰劑組相比，每個代謝物的中位濃度在VOS批次中一致更高，儘管批次之間的低且不平衡數量限制了統計測試的效力（擴展數據圖8）。

討論

VOS通過從供體材料中純化厚壁菌門孢子製造，非孢子糞便物質減少超過200倍，僅由全譜FMT產品中發現的微生物分類群的一小部分組成，使其成為一種獨特的産品。 據我們所知，VOS是迄今為止唯一在3期隨機對照試驗中滿足其主要療效終點的活體口服微生物組治療藥物：與安慰劑相比顯著減少rCDI。 rCDI中微生物組治療和FMT的療效估計從44%到91%不等，具體取決於特定治療劑、給葯途徑、試驗設計和使用的診斷測試。 VOS在預防復發方面的療效達到88%，而安慰劑為60%，需要治療的人數為四人。 在這項關於VOS對胃腸道微生物組影響的分析中，我們證明瞭通過評估藥物藥代動力學和藥效學來指導微生物組治療臨床開發的重要性。

藥物物種的定植是驅動預防rCDI所需藥效學變化的關鍵步驟。 VOS臨床開發計劃的分析證實了我們先前的假設：在2期研究中，VOS劑量不足以驅動足夠的定植和隨後的rCDI預防。 3期試驗中劑量的優化導致定植物種顯著增加，從而顯著降低CDI復發風險。

接受標準護理抗生素後接受VOS治療的患者的劑量物種定植快速，並在24周隨訪期間保持升高。 相比之下，在接受標準護理抗生素后接受安慰劑的患者中，共生孢子形成細菌的恢復延遲，並且從未達到與VOS相同的水準。 安慰劑中孢子形成厚壁菌門的這種逐漸增加與微生物多樣性在抗生素停用后反彈的預期一致。 安慰劑對照組對於區分VOS劑量在抗生素釋放后對厚壁菌門物種增加的程度至關重要。 恢復的速度對臨床結果至關重要，正如在3期試驗安慰劑組中觀察到的那樣，抗生素停用后4周內迅速發生CDI復發。 總體而言，VOS臨床開發的這些數據表明，VOS定植和微生物組變化的速度和程度可能對終止CDI復發周期至關重要。

我們進一步使用基於菌株的分析工具StrainPhlAn評估了定植，這加強了基於物種的定植結論。 基於菌株的分析比基於物種的方法具有更高的特異性; 然而，基於菌株的方法由於靈敏度較低而受到影響，因為區分菌株需要在劑量和患者樣本中對生物體進行更高深度的測序。 患者樣本和VOS包含豐度不同的孢子形成厚壁菌門，導致大量無法進行菌株分配的物種。 鑒於我們發現兩種方法之間的一致性，並且2期分析和隨後的3期設計基於物種，我們專注於更高靈敏度的基於物種的方法，安慰劑組提供了無干預情況下恢復的物種數量的基準。 安慰劑組在抗生素停用后觀察到的劑量物種和菌株的適度和漸進增加強化了在評估微生物組治療時安慰劑組的重要性。

我們在先前的臨床試驗中表明，抗生素對微生物組的調節對基於孢子的產品的定植很重要。 2期試驗的數據表明殘留抗生素可能抑制了早期定植，而FMT薈萃分析發現抗生素和灌腸預處理是定植的最強預測因素之一。 VOS定植可能得益於抗生素完成和VOS治療開始之間服用的瀉藥。 理由是瀉藥迅速減少胃腸道中殘留抗生素的水準，使VOS治療可以在抗生素后2-4天進行而不會受到抗生素干擾，從而允許VOS物種在反彈的本地物種顯著競爭之前定植。 請注意，安慰劑患者在給葯前也服用瀉藥。

與安慰劑相比，VOS對按年齡（<65歲或≥65歲）和抗生素分層的患者表現出更高的臨床療效。 與這些結果一致，我們在所有亞組中觀察到新出現劑量物種的快速增加。 年齡是CDI復發的公認風險因素，可能與老年人群中微生物組的衰老有關; 然而，在這項研究中，未觀察到基於年齡的定植差異。 同樣，假設非達黴素治療與萬古黴素相比對微生物組的破壞較小，並減少毒素再表達和CDI復發。 然而，研究患者在厚壁菌門豐富度方面的基線差異很小，與VOS給葯后相比安慰劑的劑量物種增加相比相形見絀。 非達黴素相對於萬古黴素的任何理論優勢並未得到安慰劑患者在任一抗生素後觀察到的高復發率的支援。 總體而言，這些數據表明，厚壁菌門孢子產品的治療在預防rCDI方面是有效的，與年齡和抗生素無關。

為了評估VOS的藥效學影響，我們首先評估了給葯對整個微生物組群落的影響。 胃腸道中厚壁菌門和擬桿菌門的相對豐度在健康人群中差異很大，而變形菌門始終代表一小部分，範圍從不到1%到約2%。 然而，在rCDI的抗生素治療后，胃腸道微生物組的特徵是革蘭氏陰性變形菌門的富集和厚壁菌門及擬桿菌門的耗竭。 VOS給葯後觀察到的孢子形成厚壁菌門豐富度和豐度的快速增加伴隨著變形菌門的相反損失。 與安慰劑組相比，這些變化導致微生物組特徵在VOS給葯開始后1周內更類似於健康個體。 抗生素完成後，兩組中擬桿菌門的相對豐度逐漸增加，這強化了僅使用孢子形成厚壁菌門就足以降低CDI復發風險的觀點。

通過測量初級到次級膽汁酸轉化的底物和產物，進一步評估了VOS的藥效學。 這些代謝物在抑制艱難梭菌生長中起重要作用，由有限數量的厚壁菌門組執行，包括瘤胃球菌科、毛螺菌科和消化球菌科，其中包括VOS的成員，因此提供了藥效學的針對性測量。 相比之下，初級膽汁酸去結合，由膽鹽水解酶（BSH）酶執行的膽汁酸轉化中由微生物驅動的第一步，在全球範圍內分佈，包括擬桿菌門和某些變形菌門，因此不期望成為藥效學和孢子形成厚壁菌門產品的精確測量。 與此一致，我們觀察到兩組中牛磺膽酸的減少相似，表明儘管減少這種強效艱難梭菌萌發劑的BSH活性可能是必要的，但不足以解釋VOS的療效。 值得注意的是，甘氨膽酸在VOS接受者中顯著減少，與這兩種膽汁酸去結合動力學的潛在差異一致。

在2期研究中，更強的定植與臨床結果相關，並且與次級膽汁酸LCA和DCA的豐度高度相關。 在2期和3期研究中，VOS治療與LCA和DCA濃度顯著增加以及初級膽汁酸膽酸和CDCA（艱難梭菌孢子的萌發劑）的相反下降相關。 VOS患者的UDCA濃度低於安慰劑患者，這與去結合初級膽汁酸被引導通過7α-脫羥基化而不是UDCA途徑一致。 VE303是一種目前正在3期試驗中評估用於rCDI預防的微生物組治療，通過UDCA途徑引導膽汁酸。 VE303 3期試驗的結果將揭示這種替代策略是否也能導致有效的rCDI治療。

先前的研究將脂肪酸與抑制艱難梭菌聯繫起來，但報告的效果因研究而異，精確貢獻受到pH值、脂肪酸濃度、生長培養基和艱難梭菌菌株變異性的混雜影響。 在本研究中，我們系統地評估了體外丁酸鹽、異纈草酸鹽、纈草酸鹽和己酸鹽濃度增加的影響，緩衝培養基在典型的近端、中段和遠端結腸pH值下。 由於細菌對環境壓力源的敏感性取決於不同的代謝途徑，我們評估了兩種生長底物，一種糖醇和一種氨基酸混合物，兩者都在體內被艱難梭菌使用，並通過不同的途徑代謝。 所有測試的脂肪酸都能抑制艱難梭菌生長，隨著碳骨架長度的增加，效力增強。 值得注意的是，在3期臨床研究中，己酸鹽以及纈草酸鹽和丁酸鹽濃度在基線時較低，並在VOS治療后顯著增加。 綜合起來，這些結果支援脂肪酸對抑制艱難梭菌的貢獻。 脂肪酸還被證明可以抑制結腸炎症並支援上皮屏障完整性，這可能有助於在

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與可能針對單一代謝物或酶的傳統藥物相比，VOS引入了能夠執行多種功能的活細菌，從而持久影響多種生理過程。 體外培養中劑量材料生成次級膽汁酸和短鏈脂肪酸提供了強有力的證據，表明VOS細菌直接調節這兩類不同的代謝物。 結合3期臨床結果，這些藥效學發現支援膽汁酸和短鏈脂肪酸在預防CDI復發中的作用。

這些事後微生物組分析對支援作用機制理解的最大優勢是，它們來自一項針對毒素證實疾病的雙盲、安慰劑對照試驗。 此外，據我們所知，VOS是唯一一種在rCDI微生物組治療或rCDI研究性微生物組治療中證明與安慰劑相比代謝物濃度發生統計學顯著變化的產品。 其他最近發表的關於rCDI微生物組治療或rCDI研究性微生物組治療的研究未包括安慰劑數據，將數據按研究中的臨床結果而不是按治療組劃分，或未報告組間統計學顯著差異。

本研究的局限性包括VOS組中CDI復發數量有限，無法檢查定植或代謝物與臨床結果之間的關聯。 此外，巨集基因組測序提供相對豐度測量，因此尚不清楚胃腸道中分類群的絕對豐度是增加還是減少。 然而，這是該領域使用的DNA測序方法的固有限制，並非本研究所獨有。 另一個局限性是VOS 3期研究中使用的供體批次數量較少。

VOS在針對毒素證實疾病的3期安慰劑對照試驗中顯著降低了rCDI的風險。 儘管VOS的作用機制尚未完全闡明，但這些全面的組成和功能評估支援靶向活微生物組治療（在本例中為VOS）的多方面藥理影響，以補充厚壁菌門豐富度和豐度，並驅動隨後的細菌衍生代謝物變化，這些變化可能協同作用以阻止CDI復發週期。 這些數據支援VOS在抗生素治療后恢復預防CDI復發所需的微生物相關代謝功能的潛在作用。