研究人員發現了可減緩老化的古老機制，這個機制在年幼時可促進生長。如果能找到調控這機制的藥物，即可延遲癌症、糖尿病等老年疾病。

撰文／斯蒂普（David Stipp）翻譯／塗可欣

重點提要

■2009年，科學家發現雷帕黴素能干擾哺乳動物的TOR（mTOR）的蛋白質活性，大幅延長小鼠的壽命。

■這個發現是藥物能延緩哺乳動物老化的最有力證據，也讓科學界對mTOR在老化機制中扮演的角色深感興趣。

■這個研究結果還凸顯了一個謎題：為什麼抑制細胞生長和分裂（干擾mTOR的效應）可延長壽命？

■探討這些問題將有助於開發延緩阿茲海默症、癌症和心臟衰竭等老化相關疾病的藥物，或許還能增加人類的壽命。

1964年11月一個晴朗的早晨，加拿大皇家海軍史考特角號（Cape Scott）駛離新斯科細亞省的哈利法克斯，展開為期四個月的航行。這趟旅程由充滿冒險精神的加拿大馬吉爾大學教授斯克瑞納（Stanley Skoryna）率領，他與船上38名科學家前往太平洋上距離智利西岸2200公里的火山小島：復活節島。他們計畫在這個以神秘巨石頭像聞名的偏遠小島上興建機場，同時研究島上尚未被現代文明影響的島民和動、植物。

斯克瑞納的團隊受到島民親切款待，他們帶回了數百種動、植物樣本，和全島949名居民的血液及唾液樣本，但他們最大的獎品是一根裝著泥土的試管，土中含有一種會製造防禦性化合物的細菌，這種化合物具有神奇的特性：能延長許多物種的壽命。

許多研究團隊證明，這種名為雷帕黴素（rapamycin）的化合物能延長實驗室小鼠的壽命。有些研究根據動物平均壽命增加的資料即做出抗老化的宣稱，但能降低早夭率的抗生素或其他藥物也能提高平均壽命，卻與老化完全無關；相對的，能增加最大壽數（通常是族群中年紀最高的10%個體的平均壽命），才足以稱為減緩老化。其他的藥物不能明顯延長任何哺乳動物的壽命，這目標就像要突破音速屏障一樣困難卻又令人期盼，因此對研究老化和如何緩和衰老的科學家來說，小鼠實驗的成功是個扭轉局勢的創舉。老人學家並不只是想延長壽命，更想找出簡單的方法來減緩老化，因為只要能踩住老化的煞車，大致上就能延緩老化時的各種疾病，例如白內障或癌症。

多年來，老人學家對發現抗老化合物的期待就像搭雲霄飛車一樣忽高忽低。科學家發現熱量限制和一些突變基因能延長動物壽命時，便信心滿滿，後來的進展卻未能產生讓哺乳動物延年益壽的藥物。雖然讓動物處在近乎飢餓狀態的熱量限製法能增加小鼠壽命，並延遲癌症、神經退化疾病、糖尿病和其他老化相關疾病，但是對大多數人來說，靠嚴格限制飲食來減慢老化並不可行。

2006年，科學家發現紅酒中知名的成份白藜蘆醇（resveratrol）能產生和熱量限制相同的效應。白藜蘆醇似乎可瓦解高脂飲食下的壽命屏障，一般認為白藜蘆醇在細胞內的作用目標是酵素sirtuins。可惜後續研究顯示，白藜蘆醇並不能增加飲食正常小鼠的最大壽數。到了2009年中，雷帕黴素的研究結果讓這個領域一掃陰霾，有三個實驗室共同宣佈，具有抑制細胞生長特性的雷帕黴素可將小鼠的壽命延長12%，他們在美國國家老化研究所的贊助下，分別獲得了相同的實驗結果。最讓老人學家驚奇的是，雷帕黴素對那些看起來嚴重老化的老鼠也有效，可將牠們平均的存活率提高1/3。

雷帕黴素打破哺乳動物壽命屏障的現象，讓科學家注意到一個有10億年歷史的機制，這個機制看起來調控了小鼠和其他動物的老化，在人類可能也有相同的作用。它的核心是稱為「雷帕黴素作用標的」（target of rapamycin、TOR）的蛋白質和其基因。TOR現在是老人學和應用醫學密切關注的目標，越來越多動物和人類研究顯示，抑制哺乳動物的TOR（mTOR）的活性可降低癌症、阿茲海默症、帕金森氏症、心臟肌肉退化、第二型糖尿病、骨質疏鬆症和黃斑退化等重要老年疾病的風險，這意味著作用於mTOR的藥物有非常多的潛在益處，若能找到安全可靠的藥物，就可像雷帕黴素延遲小鼠和其他物種的老化一樣，用來減緩人類老化，它們將是影響深遠的預防性藥物。可惜雷帕黴素會產生副作用，無法用來測試它是否也能緩和人類老化。

人們對作用於其他分子（特別是sirtuins）的藥物也曾高度期待，那麼mTOR有何不同？作用於mTOR的雷帕黴素能延長最大壽數，顯示它是哺乳動物老化的關鍵分子，研究人員更接近阻止老化的目標。美國緬因州傑克遜實驗室的老人學家傅勒奇（Kevin Flurkey）是2009年小鼠雷帕黴素研究論文的作者之一，他說：「看來TOR是今日和未來10年人人熱中的目標。」

TOR的來龍去脈

發現TOR影響老化的故事，始於斯克瑞納遠征隊將土壤樣本交給加拿大艾斯特實驗室。自1940年代起，藥學家經常在一小撮土中發現抗生素，艾斯特實驗室的研究人員也篩選這批土壤樣本，看看裡面是否有能夠抗微生物的化合物。

1972年，他們找到了一種真菌抑制劑，並將它命名為雷帕黴素，因為復活節島在當地人口中稱為雷帕努伊（Rapa Nui）。艾斯特實驗室最初想用它來治療酵母菌感染，但在細胞培養和研究對動物免疫系統的影響時，發現它會抑制免疫細胞的分裂，於是研究改弦易轍，轉而開發成器官移植時使用的抗排斥藥物，1999年美國食品及藥物管理局核准雷帕黴素用於腎臟移植病患。1980年代，研究人員發現它能抑制腫瘤生長，到了2007年，兩個雷帕黴素的衍生藥物：輝瑞的temsirolimus和諾華的everolimus獲准用來治療多種癌症。

生物學家認為雷帕黴素能同時抑制酵母菌和人類細胞繁殖的能力很有意思，顯示它抑制的是演化保留了10億年的生長調控基因（細胞在分裂之前，會先長大）。1991年，瑞士巴塞爾大學的霍爾（Michael N. Hall）等人找到了那個古老的作用目標，他們發現雷帕黴素會抑制酵母菌兩個生長調控基因，並將基因命名為TOR1和TOR2。三年後，美國哈佛大學的薛柏（Stuart Schreiber）和薩巴提尼（David Sabatini，現在任職於麻州懷海德生物醫學研究所）及其他研究人員，各自找到了哺乳動物的TOR基因。科學家現在知道像線蟲、昆蟲和植物等許多生物，都有控制細胞生長的TOR基因。

1990年代的研究讓科學家更瞭解這個基因在細胞和動物體內扮演的角色，其中許多都與老化有關。值得一提的是，研究人員發現這個基因會製造一種酵素，它會在細胞質內與其他蛋白質形成複合體，稱為TORC1。TORC1監控了細胞內許多與生長有關的活動，而雷帕黴素主要是影響TORC1。我們較不瞭解的第二個複合體TORC2，其中也有TOR酵素。

這些研究人員進一步證實TOR是細胞的營養感測器，它的活性在食物充足時會升高，促使細胞增加整體蛋白質產量，並進行細胞分裂；食物稀少時，TOR活性降低，造成整體蛋白質產量和細胞分裂減緩，以保存細胞資源；細胞這時還會......

【欲閱讀更豐富內容，請參閱科學人2012年第120期2月號】