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免疫療法與標靶治療 突破膽管癌治療困境！

諮詢╱林宗哲（臺大醫學院內科臨床副教授、臺大醫院癌醫中心分院腫瘤內科部主醫師治暨癌症防治中心主任 ）

撰稿╱黃筱珮

有「隱藏版癌王」之稱的膽管癌，除開刀外，過去只有化療的選項，治療相當辛苦，療效也有限;近年膽管癌的免疫與標靶治療不斷有，為一些癌友爭取一線生機。



陳小姐因為腹部有點不適就醫，沒想到意外發現一顆很大的肝內膽管癌，讓她非常震驚沮喪。醫療團隊評估後為陳小姐進行手術治療以及輔助性化療，但仍於1年多後於肝內多處復發，並轉移至肺部， 接受化療後也沒有明顯起色。

原本已經束手無策的陳小姐，經醫師告知有一款針對膽管癌的標靶藥物即將健保給付，不過是針對膽管癌中有FGFR2基因變異者，而驗到這個基因變異的機會並不高，佔比只有10~15%。陳小姐不願放棄，決定自費10萬元接受NGS（次世代基因定序）檢測，幸運驗出腫瘤有FGFR2基因變異，可用pemigatinib標靶藥物精準治療，用藥後效果良好，腫瘤明顯縮小！愈來好的愈治療進展給陳小姐信心與希望，積極面對這場抗癌硬仗。

膽管癌又稱為「膽道癌」，可以發生在任何有膽管（道）的地方。膽管系統分布在肝臟內外，從肝細胞表面凹槽形成的微膽管開始，逐漸匯流成小膽管、左右肝內膽管，再穿出肝外合成為總肝管，與膽囊交匯後成為總膽管，最後流入十二指腸。

早期無明顯症狀 一發現多為晚期

依腫瘤發生部位，膽管癌又可細分為肝內周邊膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌以及膽囊癌。

一般來說膽管癌早期並無特別症狀，一旦有黃疸、皮膚癢、體重減輕、食慾不振、發燒和腹痛等症狀時，多半已經晚期，常合併發生膽管阻塞情形。

膽管癌發生人數逐年攀升
危險因數較肝癌多且不明確

2020年台灣肝內膽管癌的粗發生率約為10萬分之5.98，而膽囊、肝外膽管及壺腹癌的粗發生率約10萬分之5.07;而比較10年間的發生人數，2010年時有975人罹患肝內膽管癌，2020年則有1411人，明顯逐年攀升。

為什麼膽管癌的發生有持續增加趨勢？推測與社會邁入高齡化、三高人口增加有關。

不過膽管癌的病因目前醫界還沒有定論。比較值得注意的是，因為飲食西化，三高（高血壓、高血糖和高血脂）的代謝症候群人口不斷增加，代謝症候群是許多癌症的危險因子，膽管癌也不例外，是否與膽管癌的發生率提高有關，值得觀察留意。

手術治療優先，但約7成無法開刀 一旦發現膽管癌，手術是最優先的治療方式，但因為膽管癌的早期症狀並不明顯，臨床上7成以上的患者一發現就是無法開刀

的晚期，使得膽管癌被視為相當惡性的癌症，又有「隱藏版癌王」的稱號。

幸好近年無法手術的患者除了傳統化療之外，免疫療法和標靶治療也有相當令人雀躍的進展，對付膽管癌有更多新武器，不再只能望癌興嘆。

少數在可以開刀邊緣的腫瘤，可嘗試化療加放療作為開刀前的導引性治療;對於無法開刀的患者，化療是主要的治療方式，也可能視情況合併放療。常用的三類化療藥物是健擇（吉西他濱）、鉑類化合物（俗稱白金類，例如carboplatin、cisplatin等藥物）以及5FU類（包含靜脈注射劑與口服TS-1、capecitabine等）。

複方化療是第一線標準治療 目前膽管癌的第一線國際標準治療是從上述三類藥物中，選擇gemcitabine（健擇）搭配cisplatin（順鉑）的複方化療（簡稱GC），十多年前一項國際臨床試驗ABC-02顯示化療複方組合比單方好，約25%的膽管癌患者腫瘤明顯縮小，整體中位存活期11.7個月，該組合被大部分國際診療

指引採用。

當第一線治療失效，第二線的化療標準改為FOLFOX（5-FU/leucovorin/oxaliplatin）的藥物組合，亦即以新一代白金藥物（例如oxaliplatin） 加5FU的複方療法。英國進行的ABC-06臨床試驗證實，FOLFOX相較於支持療法可以提高膽管癌治療的總存活期，6個月和12個月的總存活率都有臨床意義的改善。

由於白金類化療藥物副作用較強，使用「GC處方」約25%的病人會發生嚴重白血球低下的副作用，日本研究甚至高達60%會發生嚴重白血球低下。我國國衛院於2022年發表改良型「GS處方」，以每兩周注射一次的gemcitabine搭配每日口服愛斯萬（TS-1），臨床試驗發現與GC療法的療效相近，但只有4%的病人發生嚴重白血球低下的副作用，可考慮做為膽管癌第一線治療的另一個選擇。



免疫療法於膽管癌也具有明確角色

免疫療法用於膽管癌治療也有令人振奮的消息。過去免疫療法多半被用於後線的治療，但已有一些臨床試驗顯示，以化療為基礎，加上免疫療法合併用於第一線治療，可有效提升膽管癌病人的存活率，降低死亡風險。

2022年初的美國腸胃臨床腫瘤年會上，一個多國第三期膽管癌試驗（TOPAZ-1）也顯示，GC複方化療合併另一種免疫藥物durvalumab（PD-L1抑製劑），相較於傳統的GC療法，腫瘤反應率增加7~8%（中位數存活期變化），證明免疫搭配化療在膽管癌的治療效益。

2023年4月，美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research， AACR）上，一個名為KEYNOTE-966跨國第三期臨床試驗的研究成果發表，再次證實免疫藥物在第一線膽管癌的治療效果。這項試驗是以GC化療合併使用免疫藥物pembrolizumab（PD-1抑制劑），結果受試患者的腫瘤反應率（腫瘤縮小）達29%、死亡風險降低2成左右;這相當程度與GC的複方化療合併免疫藥物durvalumab的試驗結果雷同。

先前國衛院研究團隊亦發表T1219第二期臨床試驗結果，使用改良型GS處方加上免疫治療藥物nivolumab（PD-1抑制劑）（簡稱NGS處方）。初步試驗結果顯示，在48名晚期膽管癌患者中，45%的病人腫瘤明顯縮小，整體中位存活期由傳統GC治療的11個月延長到19個月，且只有6%的病患發生嚴重白血球低下的副作用。

相較於化療併用免疫療法的效果，單用免疫藥物治療膽管癌的效果則不明顯，腫瘤反應率只有10%上下。由此看來，化療併用免疫療法做為晚期膽管癌第一線治療已有科學驗證，儘管健保尚未給付，不過愈來愈多病人願意自費接受治療，爭取更多生機。

肝內膽管癌基因突變多 標靶治療效果較好 除了免疫療法有所進展之外，膽管癌的
標靶治療表現也愈來愈好

。

過去膽管癌第二線治療以化療為主，通常存活期僅剩半年，現在還有愈來愈多標靶藥物可選擇。與傳統化療相比，這些標靶藥物通常能夠提供更好的治療效果，並提供更好的生活品質。

透過次世代基因定序（next generation sequencing， NGS）可以讓更多癌症突變基因現形，有將近50%的膽管癌可驗出變異基因。有鑑於膽管癌標靶治療的進步，醫界認為膽管癌的NGS納入健保給付確有其必要性，且應加快腳步。

不過，不同部位的膽管癌，基因突變情形也不一樣。肝內膽管癌的基因突變比例最多，高達一半以上，其中IDH（有分IDH1、2）突變佔15~20%，比例最高，國外已有對應的標靶藥物TIBSOVO（ivosidenib錠劑）上市，國內目前須專案申請自費使用;其次是FGFR2 基因的融合或重排等轉位，比例約10~15%，國內已有標靶藥物pemigatinib獲得健保第二線治療給付。另外HER2基因突變目前國外有雙特異性抗體藥物（抗體加標靶）在臨床試驗中，反應率有到4成。其他基因突變較少見，如RET基因、NTRK基因等。

肝外膽管癌的基因突變比例不高，IDH突變在肝外膽管癌約佔5%， 另有K-ras基因突變與p53基因失能表現，但後二者目前還沒有具顯著療效之標靶藥物可用。膽囊癌的基因突變相對多數是EGFR1、HER2基因突變，有些藥物可能可以嘗試。

FGFR2是目前膽管癌最常被討論的突變，已經有3種標靶藥物取得美國FDA核可，分別是pemigatinib、infigratinib以及futibatinib，能夠針對癌細胞中的特定分子或活化路徑進行抑制。其中pemigatinib臨床試驗顯示，腫瘤反應率可達到4成，存活期可拉長到17個月，對於有明顯腫瘤縮小的患者甚至可拉長到30個月。因此健保署於2023年5月已將此藥納入「暫時性給付」，若臨床療效良好，會考量常規給付，讓更多膽管癌病人受惠。

早期發現膽管癌
腹部超音波具有良好效益

膽管癌的治療較早年已有顯著的進展，不過在早期發現方面仍有許多挑戰待克服。所有癌症都一樣，早期發現、早期治療，預後最佳，但膽管癌早期症狀沒有特異性，抽血檢驗癌症指數，如癌性胚胎抗原（CEA）以及CA19-9，數值升高也不代表就是膽管癌。不過，腹部超音波對於膽管癌的早期發現具有相當好的效益，肝病防治學術基金會在近3年的全民腹超活動中，就發現2位無症狀的膽管癌病人，已順利接受治療。因此我們強烈呼籲40歲以上國人每年至少接受一次腹部超音波檢查，不只能守護肝臟健康，包括膽囊、脾臟、胰臟（雖然並非百分百）、腎臟、腹腔內的大血管以及淋巴結等器官組織的病變，也有機會及早發現異常，建議民眾可養成「一年一超」的習慣。