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哪些藥物可能會讓B肝病毒活化？

撰稿／洪俊銘（臺大醫院內科部整合醫學科主治醫師、好心肝門診中心肝膽腸胃科兼任主治醫師）

近期有民眾因使用乾癬藥物而導致B肝病毒活化，衛福部要求藥廠加註警語；還有哪些藥物有此風險，B肝帶原者應多加留意？

 

2023年4月衛福部從藥品不良反應通報系統中發現，近年有8名個案因為使用了乾癬Interleukin 17（IL-17）抑制劑類的藥物，而出現了B肝病毒再活化且導致肝炎發作的情況，若肝炎持續存在，將大大提升肝衰竭、肝硬化與肝癌的風險。衛福部食品藥物管理署考量國人B肝帶原人數眾多，要求藥廠於2023年11月底前在仿單上加註警語。

食藥署清查發現，目前已核准IL-17抑制劑類藥品共4張許可證，年度用量合計約2萬8千支，為注射劑型。因使用IL-17抑制劑類的藥物而導致B肝病毒活化的事件只發生在台灣，推測原因是國外B肝帶原的盛行率較低，相較下台灣的B肝盛行率高達10～15%，因此有較高機會發生此一狀況。

免疫力下降 B肝病毒趁機複製
   
對B肝帶原者來說，過去已知使用化療及類固醇等免疫抑制劑時，可能會因身體的免疫力下降，而使本來潛伏在肝臟內不活化的B肝病毒突然開始大量複製起來。乾癬用藥IL-17抑制劑則是首度發現也有此一風險。

影響B型肝炎病毒活化的因子包括：宿主（病人）狀態、病毒狀態與免疫抑制藥物。宿主部分例如年齡、性別、B肝核心抗體（anti-HBc）與表面抗體（anti-HBs）的狀態；病毒的部分例如B型肝炎病毒的基因型、病毒量、e抗原（HBeAg）的狀態；免疫抑制藥物或化療藥物的強度與使用期限等，都可能影響B肝病毒活化。

IL-17是清除B肝病毒要角

為什麼IL-17抑制劑會對B肝帶原者造成此一問題？要從人體免疫系統來解釋。

人體的後天免疫系統主要可分為體液免疫（humoral immunity）與細胞免疫（cell-mediated immunity）。體液免疫為以B細胞產生抗體來達到保護目的的免疫機制，也就是B細胞產生的抗體只針對一種病原；而細胞免疫則是由活化性T細胞引起的免疫反應，皆屬於特異性免疫。細胞激素 （cytokine）在這些免疫反應中扮演重要的角色，與各類免疫細胞間的活化與溝通有關。其中T細胞中的TH17（T helper 17）細胞所分泌的細胞激素就是IL-17。TH17細胞會活化B細胞，藉由體液免疫來清除循環中的B型肝炎病毒。研究發現，在慢性B型肝炎患者中，TH17細胞與IL-17的表現都較為活躍，這些證據顯示TH17細胞與IL-17在B型肝炎病毒的清除上扮演著重要的角色，因此抑制了IL-17，會造成B型肝炎病毒的活化。這也就是爲什麼使用乾癬IL-17抑制劑類藥物的B肝帶原病人，出現了B肝病毒再活化的情況。

IL-17抑制劑的藥物包括針對乾癬的可善挺（商品名Cosentyx，學名：secukinumab）、達癬治（商品名Taltz，學名ixekizumab）及立美西膚（商品名Lumicef，學名：brodalumab）。而目前有零星研究發現使用secukinumab藥物後，有B肝病毒活化的現象；而ixekizumab與brodalumab由於個案數不多，因此與B肝病毒活化的關聯性仍待確認。

用這些藥物前應先檢驗是否有Ｂ肝

除了IL-17抑制劑外，下頁表格內藥物因為與免疫抑制有關，因此也需要格外小心，有可能出現B肝病毒活化的情形，因此醫師在開立這些具免疫抑制的藥物前，要記得先檢驗病人的B肝表面抗原（HBsAg）、B肝核心抗體（anti-HBc）與B肝表面抗體（anti-HBs），並定期監測肝功能。

 

防B肝病毒活化
可預防性使用抗病毒藥物

這些與免疫相關疾病的治療選項，有時未必有適合的替代藥物。由於免疫抑制藥物在B肝帶原者身上造成B肝病毒活化的證據已經非常充分且明確，因此國內外各大醫學會的治療指引都建議，B肝帶原者若需要使用這些免疫抑制藥物，需預防性給予抗B肝病毒藥物，有些情況已有健保給付。此外，若是中度風險者，即康復型B肝帶原者（resolved HBV；B肝表面抗原陰性且B肝核心抗體陽性者），健保於2021年3月起，給付肝炎發作後至免疫抑制劑停用後6個月的用藥。另外要提醒的是，在長期使用抗B肝病毒藥物時，同時要定期追蹤腎功能與骨密度。

使用免疫抑制這類藥物時若發生肝功能異常，不見得會有明顯的症狀，僅當肝臟嚴重發炎時，才可能會出現精神倦怠、食慾不振、黃疸等症狀。因此需要定期抽血檢驗，才能及早發現是否發生肝功能異常的情況。