甲斐之虎武田信玄在元龜三年 (1573 年) 底攻打德川家康，掀起三方原合戰。德川軍敗，信玄乘機入侵三河國。可惜信玄不久病死，武田軍帶著信玄的遺體返回甲府，德川家康才避過一劫。

織田信長方面，足利義昭向信長舉兵，反被信長用大軍逐出京都。自義昭離京，其雖保留將軍之名，室町時代實際卻告一段落。

信長改元「天正」，並親率三萬大軍包圍小谷城，淺井久政、長政父子自殺，阿市帶著三個女兒回到織田家。同時，朝倉義景亦被殺，信長形勢大好。

武田信玄死後，由第四子武田勝賴接任家督。武田勝賴是信玄與側室諏訪姬所生，先後隨武田家重臣秋山信友及馬場信房學習軍事及城務管理等知識。明智城之戰，勝賴佔領織田軍美濃國明智城，迫逼織田六萬大軍退回岐阜。他未幾攻下德川軍的高天神城。卓越的軍事表現，令信長對上杉謙信說：「(勝賴) 雖為年輕輩不可輕視」。

天正三年 (1575 年) 四月，武田勝賴討伐在信玄死後即背叛武田家、成為德川家康家臣的奧平貞昌。貞昌根據地為長篠城，武田軍久攻不下，適值信長與德川家康順利會師，織田、德川聯軍於是向武田軍開戰，史稱長篠之戰。信長軍隊三千人使用火繩槍 (以千人一組，分成三組交替射擊)，武田軍一萬五千人則仍然是傳統騎兵裝備，箭射劍刺。終於，織田、德川聯軍取得勝利。大敗的武田勝賴撤兵回甲斐。

長篠之戰令信長對勝賴及武田家的評價一百八十度轉變：「武田精銳均已潰散，勝賴已不足為懼。」十一月，信長就任權大納言，兼任右近衛大將，取得與足利義昭同等的地位。朝廷基本上已承認信長為「天下人」。

天正四年 (1576 年) 一月，信長命丹羽長秀在琵琶湖邊興建安土城。安土城五層七重，豪華絢爛，擁有琵琶湖水運及北陸街道雙重便利。耶穌會傳教士在寄回母國的信上讚嘆：「即使歐洲也沒有如此豪華的城堡」。

信長由正三位內大臣晉升至從二位右大臣，再晉升到正二位。另一方面，兼任關東管領的越後之龍上杉謙信開始和信長交惡。慶幸上杉謙信於天正六年 (1578 年) 突然死去。謙信無子，養子上杉景勝與上杉景虎為爭奪繼承權，爆發衝突 (御館之亂)。越後國未對信長構成威脅。

進入天正六年 (1578 年)，信長給予屬下武將更大自由度，令其攻略周邊勢力：

北陸方面：柴田勝家軍團

中國方面：羽柴秀吉 (之前叫木下藤吉郎) 軍團

丹波方面：明智光秀軍團

關東方面：瀧川一益軍團

四國方面：織田信孝、丹羽長秀軍團

對大坂的本願寺方面：塙直政軍團、佐久間信盛軍團

對甲斐的武田方面：織田信忠軍團

東海道制壓：德川家康軍團

伊勢、伊賀制壓：織田信雄、織田信包

紀伊方面：織田信張

特別值得講是中國征伐。天正五年 (1577 年)，羽柴秀吉奉信長之命，進攻毛利輝元勢力範圍下的中國地方。戰事持續達六年之久。後來因「本能寺之變」，秀吉不得不偃旗息鼓，天正十年 (1582 年) 雙方締結和約。