天文十六年 (1547 年)，松平竹千代 (即德川家康) 被送至織田家做人質。信長和竹千代一同成長，兩人都算識於微時。

尾張國與鄰近的美濃國鏖戰不斷，齋藤道三一度擊敗織田信秀 (信長之父)。為了平息兩國戰火，織田氏家老平手政秀提出採用政治聯姻的策略，安排信長迎娶與齋藤道三女兒濃姬，信長自此成為「美濃的蝮蛇」的女婿。

除了美濃國，駿河國今川義元也是強敵之一，特別是織田信秀因病猝死後，尾張國形勢更趨嚴峻。織田信長接任家督，以清洲城為根據地，積極發展勢力。齋藤道三見過信長後，決定全力支持他。可惜一直教育、照顧信長的平手政秀竟切腹自盡，一說死諫，一說和信長政治鬥爭失敗。姑勿論如何，信長確是失去了一左右手。

天文二十三年 (1554 年) 至永祿二年 (1559 年)，信長鞏固自己作為織田家首領、尾張國守護的地位。永祿三年 (1560 年)，今川義元趁尾張國內部不穩、美濃國齋藤義龍 (道三之子) 病危，動員二萬五千人逼近三河國和尾張國邊境，宣稱要上洛 (「上洛」特指戰國大名率領軍隊開進京都、宣示其霸主地位的軍事行動)。當時，信長總兵力約三千人，真可謂強弱懸殊。

今川義元本隊在桶狹間山紮營休息。信長正面朝桶狹間山進軍。抵達山腳，天降下豪雨冰雹。信長施以突襲，今川義元被斬首。今川軍敗退駿府，往後再無成就霸業的力量。今川家的沒落，令松平竹千代得以恢復自由 (今川家打敗織田家，將竹千代奪為人質)，幾年後改名「德川家康」。

「桶狹間之戰」使信長得以在日本中部和近畿地區迅速擴張勢力。德川家康後來和信長締結清洲同盟，防範甲斐國武田信玄和駿河國今川氏真，時為永祿五年 (1562 年)。

齋藤義龍病死，信長開始攻略美濃國。永祿十年 (1567 年)，信長取得美濃，將美濃國稻葉山城城下町「井之口」改名為岐阜。同年十一月，使用「天下布武」印。「天下布武」，字面解釋是「於天之下，遍布武力」，實際是指「以武家政權支配天下」。

信長支持足利義昭為幕府將軍，又把妹妹阿市嫁給近江國 (滋賀縣) 淺井長政，確保上洛的通路。永祿十一年 (1568 年) 九月，信長以擁護足利義昭為名上洛，遭南近江國的六角義賢等阻撓 (足利義昭曾流落南近江國的六角義賢、若狹國的武田義統與越前國的朝倉義景等大名處苦苦哀求他們幫助復興室町幕府，未有成功)。