本片是描述一隊軍隊於剿滅沙匪之時，拯救一名女子小唯(周迅飾)，而將該女子帶回駐紮地後，陸續發生了許多剖心的命案，眾人不免將疑點落在小唯身上，為查出真正的殺人兇手，因而開展出故事篇章。

    秦漢年間，都尉王生(陳坤飾)率領王家軍，在西域與土匪激戰中，救回一名絕色女子，並帶回江都王府，沒想到這位美女竟是「九霄美狐」小唯(周迅飾)披人皮所變！她的人皮必須靠服用人心維持，所以小唯的追求者-一隻沙漠蜥蜴修煉成的妖，每隔幾天便會殺人將其心取出供奉給小唯享用，以表達對小唯的愛意，江都城也因此陷入一片恐懼之中。而小唯因對王家軍首領王生的勇猛英俊萌生愛意，竟想取代王生妻子佩容(趙薇飾)的地位。

    王家軍前統領龐勇(甄子丹飾)武功高強，曾與王生、佩容情同手足，並暗戀佩容，之後佩容嫁給王生，龐勇便辭官出走成為流浪俠士。佩容發現小唯愛戀自己丈夫，並覺察到她妖的身分，於是暗中求助龐勇，求他救助王生。在龐勇與降魔者夏冰(孫儷飾)的明察暗訪下，「九霄美狐」的真實身份逐漸暴露……。

    一場人妖之間、男女之間與兄弟之間錯綜複雜的情愛誘惑、抗爭、恩怨和生死大戰，在看似和平表面下，徐徐拉開。以義膽貞妻為首，斬妖情挾龐勇和降魔女俠夏冰為輔的正義力量，付出了慘烈生死代價，人與妖之間演繹出了一場盪氣迴腸的情義糾葛，結局令人不勝唏噓……。

    本片是根據中國古典名著《聊齋誌異》改編，與以往大眾所認知的「畫皮」，有著極大不同，不是以鬼片為主要場景，而是著重於彼此之間的愛恨糾葛。片商打著華人影壇自「倩女幽魂」後，最淒美的武俠愛情古裝片，免不了有武打畫面與談情說愛的鏡頭，但武打畫面顯然較少，對於抱持著要一飽武打場景眼福的觀眾們，可能會大嘆失望，但本片愛情上的意像表現，是相當高明，如：小唯一直都愛著王生，但那種自私自利的愛，是醜陋且不堪入目，當小唯撕開皮囊時，露出醜陋且噁心的畫面；反之，當她看到佩蓉與王生之間無悔的愛，才明白愛是付出，不是佔有，此時，掀開皮囊，顯露出美麗的花瓣，正如她心中的美好，導演以對比方式表現出心境上的變化，用簡單意向呈現出抽象觀念，可見其導演功力。