天擇抵禦癌症，癌症利用天擇

■天擇預防癌症的能力有限。天擇雖提供某些防範措施，但這些措施似乎只能延緩癌症的到來，無法完全消除癌症。

■此外，演化偏好某些促進癌細胞發育或具有侵略性格的基因。

■了解癌症的演化史，以及體內個別腫瘤的演化，可以從全新的角度來對抗這種疾病。

天擇的本質並不是完美的。生物雖演化出相當複雜的適應，但人們還是容易得病。其中最悽慘、也可能是最令人不解的就是癌症。癌症腫瘤以其特異的風格、巧妙的適應，以求生存，當一般細胞已經停止分裂，癌細胞還是可以持續分裂。它們會破壞周邊的組織以得到自己的生存空間，並計誘身體提供能量，讓自己茁壯。但折磨人類的腫瘤，並非需要精巧策略才能侵襲人體的外來寄生物，反而是人體自身的細胞變節背叛而產生的。癌症也不是罕見奇病：美國女性終其一生有39%的機會診斷出罹患癌症，美國男性罹患癌症的機率則是45%。

對演化生物學者而言，這些事實讓癌症變得殘酷卻又令人困惑。如果天擇的威力足以產生複雜的適應，像是眼睛與免疫系統，為什麼還是無法消除癌症呢？演化生物學者認為，答案就在演化的過程本身。天擇產生某些對抗癌症的方法，但未能完全消弭癌症。諷刺的是，天擇甚至可能無意中提供了癌細胞生長的工具。

癌症演化的研究才剛起步，有關演化的機制還有許多爭議，許多假說也有待檢驗。有些醫學研究人員對這方面的研究能否改變對抗這種疾病的方式，仍抱持著懷疑。演化生物學者也同意他們無意於追求治療的方式，但是他們認為，了解癌症的演化過程，可以揭露出原本隱藏的線索。美國勞倫斯柏克萊國家實驗室的坎皮西（Judith Campisi）說：「顯然，我們在做每一件事時，都抱持著這樣的心態。」

癌症細胞在身體中演化

癌症基本上是多細胞生物的疾病。我們的單細胞祖先藉著一分為二的分裂方式來繁殖。約莫七億年前，動物出現之後，動物體內的細胞透過祖先遺傳下來的分子機具，繼續以分裂的方式複製。細胞在分裂過程中發展出特殊的功能、形成各種不同的組織。動物能有現在這麼複雜的多細胞身體，是因為有了可以控制細胞分裂的新基因，在器官達到成體大小時讓細胞停止複製，就是這些基因的作用。數百萬種擁有身體的動物，正是偉大演化成就的明證。不過身體也引進了全面性的風險。每當體內的細胞分裂，細胞內的DNA就有小小的機會因為突變而讓細胞癌化。坎皮西說：「細胞每分裂一次，就歷經一次變成癌細胞的風險。」

舉例來說，有一些罕見的突變，可能讓細胞失控而不停的複製。其他的突變可能使得問題雪上加霜，讓這些錯亂的細胞得以侵襲周邊組織、擴散到全身各處，或讓腫瘤細胞逃過免疫系統攻擊，或吸引血管生長，以提供這些細胞新鮮的氧氣。

也就是說，癌症在人體內重現了動物適應環境的演化過程。天擇作用在個體層次，讓擁有某些突變基因的個體更具繁殖優勢。當這些突變持續傳給下一代時，就越常出現在後代的族群當中，因此突變的基因就「被選擇了下來」。但就癌症而言，細胞扮演著個體的角色。DNA的癌化突變，讓某些細胞比平常細胞複製得更有效率。甚至在一個腫瘤之中，適應力強的細胞也許會淘汰掉適應力較差的細胞。美國加州大學爾灣分校的柯摩洛瓦（Natalia Komarova）解釋：「這就像達爾文式演化，只不過發生在器官裡面。」

人體防禦癌症的措施有其極限

人體或許容易受到癌症侵襲，卻也有許多方法可以抵禦癌症。這些方法可能是天擇的結果，讓人類的祖先比較不容易在生殖年齡死於癌症的突變，而具有繁殖優勢，但是每年總有數百萬個人罹患癌症。這個事實，說明這些防禦措施無法消除癌症。生物學者正藉由研究這些防禦方法的演化過程，試圖了解這些方法無法克盡其功的原因。

腫瘤抑制蛋白（tumor suppressor protein）是對抗癌症最有效的方法之一。研究指出，其中的某些蛋白質透過監控細胞的複製來防止癌症發生。如果細胞出現不正常的複製，腫瘤抑制蛋白質會誘發細胞死亡或讓細胞衰老（就像是提早退休）。細胞雖然存活了下來，卻不再具備分裂的能力。腫瘤抑制蛋白在人類生存上頭扮演一個關鍵角色，但科學家最近發現了一個奇怪的現象：在某些方面，人類要是沒有這些腫瘤抑制蛋白，或許會比較好些。

美國北卡羅來納大學教堂山分校的夏普里斯（Norman E. Sharpless）改造小鼠的基因，以便研究其中一種腫瘤抑制蛋白p16（更正確的稱呼是p16-Ink4a）的功效。他與同事培育了p16基因失去功能的小鼠品系，因此這種小鼠無法製造p16。他們在2006年9月發表了針對這些小鼠所做的三項研究。一如所料，這些小鼠比較容易罹患癌症，而得病的時間是在一歲大的時候。

但缺乏p16基因有個好處。小鼠變老的時候，細胞的活性還像是年輕時候的樣子。這些科學家在某個實驗中研究了比較老的小鼠，其中有些小鼠的p16是正常的，有些則沒有p16。他們先破壞小鼠胰臟中會製造胰島素的細胞。結果發現，正常小鼠因為無法製造胰島素而發生致命的糖尿病，但沒有p16蛋白的小鼠則只有輕微的糖尿病而活了下來。活下來的小鼠，因製造胰島素細胞的前驅細胞還能夠迅速複製，重新為胰臟製造了許多細胞。這些科學家在檢視了小鼠的血液與腦部的細胞之後，也發現到類似的結果：p16能防禦癌症，但也讓細胞老化。

這些結果支持坎皮西最近幾年提出的假說。天擇偏好p16之類的抗癌蛋白，但不執著，這些蛋白質的作用一旦過火，就會讓身體老得太快而危害健康。坎皮西承認：「這還只是個假說，不過資料是越來越支持這個假說的。」

天擇延緩某些癌症的到來

抗癌不一定非要消弭癌症才能受到天擇的青睞。只要能延緩腫瘤發生，就可以讓擁有這種能力的人，平均生下更多的後代。演化讓老人罹患癌症這件事看似無情，但就如同挪威奧斯陸大學布列維克（Jarle Breivik）所指出：「天擇並不偏好那些讓人活得久、活得快樂的基因，而是能夠將自己的遺傳資訊傳到千秋萬世的基因。」

像p16這種抗癌蛋白也許比較喜歡年輕而非年老的細胞。p16一旦讓細胞衰老了，細胞就不只是停止複製而已，還會出現蛋白質不平衡的現象。其中產生的一種蛋白質是血管內皮細胞生長因子（VEGF）。這種蛋白質會誘使長出更多的血管，提供額外的養份來餵養腫瘤。年輕人身上的p16，主要作用也許是在抑制癌化的細胞，但久而久之，它也許會讓衰老的細胞越變越多，使人們更容易在年老時罹患癌症。

另一種延緩癌症的方法是建立好幾道防線。舉例來說，大腸癌的研究指出，大腸細胞必須同時有幾個基因突變才會癌化，但這幾道防線並無法防止大腸癌的發生，事實上，大腸癌是第三常見的癌症。不過細胞需要多個突變才能變成癌細胞，也許可以降低年輕人罹患大腸癌的機率。診斷出罹患大腸癌的年齡平均為70歲。

當然不是所有的癌症都只侵襲老年人，像視網膜胚細胞瘤（retinoblastoma）癌症的受害者主要是兒童。但美國加州大學河濱分校的倫尼（Leonard Nunney）認為，是演化造成大腸癌與視網膜胚細胞瘤這兩種癌症有如此差異。他指出，大腸細胞比視網膜細胞多出許多機會出現危險的突變。大腸是由許多細胞組成的龐大器官，其中的細胞在人的一生當中都不斷複製，以產生新的細胞來取代老舊的細胞。在這樣的風險下，如果能夠避免大腸細胞癌化，那麼在演化上就能得到的回報就很大。

相反的，視網膜是如倫尼所說的「想像得到的最小組織」。這小群視網膜細胞在小孩子五歲的時候就不再複製了。因為視網膜細胞分裂的次數較少，所以癌化的機會就要小得多。視網膜母細胞瘤非常少見，每百萬人之中只有四個人會罹患這種癌症。倫尼認為，因為風險非常低，天擇無法驅使針對視網膜胚細胞瘤新預防措施散佈到族群中。針對視網膜建立的防禦措施，對族群的平均繁殖優勢貢獻有限。

天擇也為腫瘤製造工具

最近的研究指出，天擇所改變的基因可能還讓癌細胞變得更危險。這個駭人的可能性，是演化生物學者在找尋人類獨特的基因變化過程中發現的。因為在約600萬年前，人類祖先與其他猿類分頭演化，開始製造工具並以雙腳行走於莽原，在適應人科動物的新生活過程中承受著天擇壓力。因此科學家可以區分出來，哪些基因是人科動物出現以後都沒有顯著改變過、哪些基因在天擇壓力下發生過重大變化。原來在癌症中扮演要角的基因，正是其中一些改變最多的基因。

科學家懷疑，這些基因帶來的適應優勢超過可能引起的害處。這些高度演化的癌症基因當中，有個基因會製造脂肪酸合成?。正常細胞利用這個基因製造的蛋白質，合成某些多功能的脂肪酸，有建構細胞膜與儲存能量等功能。但是腫瘤的癌細胞製造脂肪酸合成?的速度就要高出許多。脂肪酸合成?對癌細胞是非常重要的，因此阻斷這個基因的活性就可以殺死腫瘤細胞。愛爾蘭都柏林城市大學的歐康奈爾（Mary J. O'Connell）與愛爾蘭國立大學的麥金奈尼（James McInerney），在比較了人類與其他哺乳動物的FAS基因序列之後，發現天擇大大改變了人類的這個基因。麥金奈尼說：「人類這個基因真的變得不一樣了。」

麥金奈尼說不出人類的脂肪酸合成?有何不同，但他對1990年代去世的精神科醫師荷羅賓（David Horrobin）提出的假說感到興趣。荷羅賓認為，由於新的脂肪酸出現，人腦才明顯變得更大、更有威力。神經元必須利用脂肪酸才能建構細胞膜，並與其他細胞建立連結。麥金奈尼推測：「讓人類腦子變大的一個原因，是人類能夠合成脂肪酸。」但也可能因為這種新能力讓癌細胞有了新的工具，藉以達成自己的目的。例如癌細胞也許利用脂肪酸合成?提供額外的能量。

許多快速演化的基因，平常會在與生殖相關的組織裡（例如胎盤）製造蛋白質。加拿大卑詩省西門菲沙大學的克瑞斯皮（Bernard Crespi）與美國東卡羅來納大學的桑默思（Kyle Summers）認為，這些基因有時會參與幼兒與母親的演化競爭。 　　天擇偏好讓幼兒盡可能從母親身上得到養份的基因。胎兒製造胎盤，積極長入母親的組織，獲取養份。這種需求造成了胎兒與母親的衝突。但天擇也偏好能讓母親產下健康嬰兒的基因，母親如果因為懷孕而過度犧牲，日後可能會比較不容易產下健康的嬰兒。因此，母親會製造化學物質來減緩養份送到胎兒的速度。

每次母親演化出限制胎兒的新策略，天擇就會將胎兒克服這種限制的突變選擇出來。克瑞斯皮說：「這是個有限度的衝突，是一場拉鋸戰，看看胎兒能從母親那兒得到多少東西。」

克瑞斯皮與桑默思認為，能讓細胞製造出更佳胎盤的基因，是有可能被不該複製時卻複製的癌細胞挪用。腫瘤就像胎盤一樣，能夠刺激新血管的生成與快速成長。桑默思說：「癌細胞很自然的使用這些基因，利用基因突變的機會，為自己製造工具，以便佔據整個身體。」

雖然活化這些原本安靜的基因，可能讓癌症變得更可怕，但天擇還是可能為了幫助胎兒的成長而偏好這些基因。克瑞斯皮說：「讓胎兒多從母親身上獲得一些東西的基因變異，可能會被天擇保留下來。只不過當這個小孩長到60歲的時候，罹患癌症的機會也許會多一些。由於生命早期的龐大利益，這個基因還是會受寵於天擇。」

精子是另一種會快速複製的細胞，胎盤細胞只會生長幾個月，但製造精子的細胞卻一輩子都在運作。美國紐約市路德維癌症研究所的辛普森（Andrew Simpson）說：「男性可以持續製造無數的精子，長達數十年之久。」專屬精子細胞的基因，是人類基因組裡演化最快速的基因。讓精子前驅細胞更快速分裂的基因，會越容易出現在男性的精子細胞。意思就是說，這個基因更有可能出現在受精卵並傳給後代。

不幸的是，使人類精子快速增加的基因，也會製造快速成長的癌細胞。非精子的細胞通常會阻止這些基因製造蛋白質。辛普森說：「因為這些基因很危險，必須完完全全安靜下來。」但突變似乎會在癌細胞中啟動這些基因，讓癌細胞迅速複製。

癌症為何發生？如何發生？

演化生物學者希望他們的研究可以協助對抗癌症，除了能釐清演化未能消弭癌症的原因，也許還能說明腫瘤學者最艱鉅的一個挑戰：抗藥腫瘤的出現。

化療藥物經常會對癌細胞失效，讓癌細胞在化療藥物下存活的突變，使得腫瘤細胞淘汰掉嬴弱的細胞，這與愛滋病毒對抗病毒藥物產生抗藥性的演化過程，有許多相似之處。了解愛滋病毒與其他病原體的演化，讓科學家有了新的方法來避免抗藥性的發生。科學家正在研究，如何將腫瘤演化的知識轉用於找出更好的化療方法。

演化生物學者運用在研究上的觀念，對多數癌症生物學者來說，還是相當陌生的。有些人的反應非常熱烈，例如辛普森相信，找出精子相關基因快速演化的原因，可以協助對抗利用這些基因的腫瘤。辛普森說：「我想絕對有必要了解，這些基因被天擇強烈保留下來的真正原因，能知道原因，就能真正了解癌症。」

美國霍華休斯醫學中心的佛哥斯坦（Bert Vogelstein）也認為以演化觀點來看癌症是個不錯的方法。他說：「癌症的演化觀點與癌症分子遺傳學者的看法是一致的。就某方面而言，癌症是演化的副產物。」

但佛哥斯坦還無法接受癌症基因快速演化的觀點。佛哥斯坦說：「我們必須小心一點。我會問的第一個問題是，我們是否不帶成見，平等看待每個基因組？」麥金奈尼承認，還沒有人做過有系統的研究，不過初步結果讓他與其他科學家開始著手進行這方面的研究。

有些癌症專家懷疑這整個癌症演化研究方法。美國巴克老化研究中心的班茲（Christopher Benz）說，從演化得來的任何見解，都必須像其他的假說一樣，經過實驗證明才能接受，班茲說：「你們可以說我是個懷疑論者。」

克瑞斯皮對這種質疑並不陌生。他認為，這種質疑是因為演化生物學者與癌症生物學者問的是不同的問題。他說：「研究癌症的人問的是癌症『如何』產生，而研究演化的人問的是癌症『為何』產生。」

也許藉由研究不同的問題，演化生物學者可以幫助回答癌症生物學者之間的幾個爭議。一個存在已久的爭議是「小鼠是不是研究癌症的好模型」。有些演化生物學者認為小鼠不是好模型，因為人與小鼠有著不同的演化史。約在一億年前，囓齒動物與人類的祖先擁有相同的基因組，但是之後兩者之間有許多基因產生了大量變化。癌症相關基因如脂肪酸合成?，也許過去的幾百萬年在人類身上經歷重大的演變，而明顯異於小鼠體內的相對應基因。

小鼠不能成為適當的癌症模型，另一個原因是繁殖牠們的方式。科學家飼養的實驗室小鼠，其繁殖速度要比野生種來得快，這種方式或許已經改變了小鼠面對演化時所要付出的代價，導致小鼠將精力投注於快速生長與繁殖下一代。同時，人擇也可能讓小鼠更容易罹患癌症。克瑞斯皮說：「因為我們選擇了小鼠的繁殖節奏，可能已經改變了小鼠的演化史。」

癌症演化的研究，也許終究會闡明這種疾病之所以無法消除的原因。布列維克說：「這個問題沒有真正的解決辦法。癌症是人類之所以為人類的必然結果。我們是基因製造來傳播基因的臨時軀體。解決癌症的終極辦法，就是我們必須要以不同的方法來繁衍後代。」

【欲閱讀更豐富內容，請參閱科學人2007 年第 060 期 02 月號】