魅影腦細胞  菲爾茲 R. Douglas Fields  黃榮棋 / 翻譯《科學人》

有一本書《送愛因斯坦回家》，是病理學者哈維 Thomas Harvey 的真實故事。

哈維在 1955 年為愛因斯坦做遺體解剖完後，竟將愛因斯坦的腦子帶回家，泡在福馬林中保存了40 年。哈維有時會施捨一小塊愛因斯坦的腦組織給世界各地的科學家，讓他們可以探究天才的線索。哈維 80 歲時駕著別克雲雀 Buick Skylark車，橫越整個美國，把剩下的腦組織送還給愛因斯坦的孫女。

美國加州大學柏克萊分校備受尊敬的科學家，戴蒙 Marian C. Diamond 也曾有幸檢視這些寶貴腦切片。並沒有發現愛因斯坦的腦中神經元數目或大小有任何不尋常之處，但她意外的發現在負責高層次認知功能的皮質中，有大量的非神經元細胞：神經膠細胞 glial cell，其比例遠高於一般人。

這只是巧合嗎？也許不是。

在神經系統中，神經膠細胞的數量高達神經元的 9 倍，這些細胞可能不只是支持神經元的運作而已，還可能影響記憶的學習過程。

過去數十年來，生理學者把焦點放在神經元，認為它才是腦中訊息傳遞的主要角色。而現在，越來越多的證據顯示，神經膠細胞要比長久以來認為的重要得多。

雖然神經膠細胞的數目是神經元數目的 9 倍，但一直被認為只扮演維護的角色：

1. 將養份輸送給神經元，

2. 維持腦中適當的離子平衡，

3. 抵抗侵入免疫系統的病原。

現在發現：靠著神經膠細胞的支持，神經元可以透過突觸的微小接觸點，自由溝通並建立連結網路，讓我們能思考、記憶及在高興時手舞足蹈。

如果確立神經膠細胞的新發現，將會大大改變以往所建立的腦功能模型。

過去數年來，靈敏的造影實驗已經指出：

1.      從胚胎發育到老年，神經元與神經膠細胞一直都保持雙向溝通。

2.      神經膠細胞會影響突觸的形成。

3.      神經膠細胞會幫助決定神經連結隨時間而增強或減弱，這是學習與儲存長期記憶所必需的。

4.     神經膠細胞可以在平行的另一個網路中互相溝通，影響腦功能。

神經科學家為其前景感到興奮，因為腦有一半以上的區域一直都未經探索，其中可能含有解開心智運作的寶貴資訊。

看看我、聽聽我 

神經訊息會沿著神經元的軸突傳遞到末端，而釋出神經傳遞物，這些化學訊息分子會穿越一段短距離的突觸間隙，到達鄰近神經細胞的樹突。

但緊密圍繞在神經元與軸突周圍的是各種不同的神經膠細胞。

愛因斯坦去世時，神經科學家懷疑神經膠細胞也許會協助處理訊息，但卻一直無法找到令人信服的證據。而放棄了神經膠細胞，而這些腦組織切片也深陷科學冷宮好長的一段時間。

神經科學家當時無法測到神經膠細胞之間的訊息溝通，他們預設錯誤，以為神經膠細胞如果可以對話，也會像神經元一樣以電位變化的方式溝通。

神經元會產生「動作電位」的電脈衝，最後導致細胞釋放神經傳遞物穿越突觸間隙，去激發其他神經元產生更多的脈衝。

研究人員的確發現到，神經膠細胞有許多對電壓敏感的離子通道，和傳遞電脈衝的軸突一樣；但這些通道可能只是讓神經膠細胞間接察覺鄰近神經元的活性程度而已，因為神經膠細胞的細胞膜上，缺乏用來傳導動作電位的特性。

他們當時沒看到，而現代造影技術已經顯示，神經膠細胞是透過化學信號，而非電位信號來傳遞訊息。

神經膠細胞偵測神經元活性的機制，到 1990 年代中期逐漸出現。在這之前，神經科學家已經確定，神經膠細胞膜上有各種受體，能對各種不同化學物質（有時還包括神經傳遞物）做出反應，顯示神經膠細胞或許是利用神經元所無法辨識的化學訊息溝通，或許偶爾還可以直接對神經元釋放的神經傳遞物做出反應。

神經膠細胞與神經元在腦部與脊髓中共同合作

神經元送出的訊息沿著軸突前進並穿越突觸間隙，到達另一個神經元的樹突。

星狀膠細胞攜帶養份給神經元，並圍繞突觸及調節突觸。

寡突膠細胞則形成包圍著軸突且有絕緣能力的髓鞘。

當動作電位到達軸突末梢時（右上方插圖），這個信號會促使突觸小泡往細胞膜移動然後打開，所釋出的神經傳遞訊息分子就會擴散穿過狹窄的突觸間隙，到達樹突的受體。

同樣的情形也發生在身體的周圍神經系統，是由許旺神經膠細胞 Schwann cell 來執行髓鞘的功能。

要證明這些說法，科學家首先必須要證明神經膠細胞的確會「監聽」神經元的溝通，並根據它們所「聽」到的採取行動。早期研究顯示，鈣離子流入神經膠細胞可能是這些細胞受到刺激的徵兆。

基於這個想法，研究人員設計了一種叫「鈣離子造影」的實驗方法，來觀察圍繞在神經元與肌細胞交接突觸外面的「末梢許旺神經膠細胞 terminal Schwann cell」，是否會對釋出的神經信號產生反應。

結果證實，末梢許旺膠細胞會對突觸的激發產生反應，而且與流入細胞的鈣離子有關。

許旺神經膠細胞會圍繞著神經的軸突；而寡突神經膠細胞 oligodendrocyte，則圍繞著腦與脊髓裡的軸突。

我在美國國家衛生院 NIH 的實驗室中，想要知道當神經活性沿著神經迴路中的軸突傳遞時，神經膠細胞是否能夠監控得到？

如果可以，這種溝通是如何傳達的？

更重要的是，神經膠細胞如何受到它聽到的神經活性所影響？

我們將小鼠的感覺神經元「背根神經節 dorsal root ganglion」細胞培養在特製的培養皿中，培養皿上有電極可以讓我們引發軸突產生動作電位。

我們在某些培養皿裡加入許旺神經膠細胞，其他的則加入寡突膠細胞。

我們必須要能各別監聽軸突與神經膠細胞的活動，才能確定神經膠細胞是否在偵測軸突的訊息。

利用鈣離子造影技術，以影像方式記錄這些細胞的活性。

將染劑置入細胞，染劑與鈣離子結合後就發出螢光。

當軸突激發時，神經元細胞膜上對電壓敏感的離子通道就會打開，讓鈣離子流入細胞。

因此激發產生時，我們預期會看到神經元內部發出綠色螢光，照亮整個細胞。

如果細胞內的鈣離子濃度增加，螢光就會更明亮。

螢光強度可以由光電倍增管測量，而發光細胞的影像則可以在數位化後，即時呈現在電腦螢幕上，看起來有點像是氣象預報裡的暴風雨雷達影像。
如果神經膠細胞聽得到神經信號，而且聽得到的部份原因是從周遭接收鈣離子到細胞內的話，那麼神經膠細胞也一樣會發出螢光，只不過會比神經元遲些。

經過幾個月的準備後，我與 NIH 的同事史蒂文斯 Beth Stevens，開始盯著暗室裡的電腦螢幕，只等按鈕一按就可以測試我們的假說了。

當我們打開刺激器後，背根神經節神經元立即產生反應，鈣離子湧入軸突，背根神經節神經元的顏色就從藍色變成綠色，再變成紅色，最後變成了白色（這些顏色的變化是根據鈣離子濃度而設計的假色刻度，藍色濃度較低、白色濃度最高）。

剛開始時，許旺神經膠細胞或寡突神經膠細胞的顏色並沒有改變，但大約過了漫長的 15 秒鐘後，這些神經膠細胞突然開始發光，就像是聖誕樹上整串發亮的燈泡。

這些神經膠細胞不知如何偵測到軸突的脈衝活性，並以增加細胞質鈣離子濃度的方式反應。

至此我們確認了神經膠細胞是以鈣離子流入細胞的方式感知軸突的活動。

而在神經元，鈣離子會活化產生神經傳遞物的酵素。

鈣離子流入神經膠細胞大概也會活化能引起反應的酵素。但神經元想要造成什麼樣的反應呢？

更重要的，究竟是什麼東西引發鈣離子的流入？

先前針對腦中「星狀神經膠細胞」的研究，提供了一些線索。

星狀神經膠細胞的功能之一，是將養份傳給神經元。

另一個功能是維持神經元周遭最理想的離子環境，如此才適合電脈衝的激發；為發揮這項功能，星狀膠細胞要清除神經元激發時釋出但殘留的神經傳遞物與離子。

1990 年時，美國耶魯大學的史密斯 Stephen J. Smith (目前在史丹佛大學) 所領軍的研究團隊，利用鈣離子造影技術進行了一個經典實驗。

結果顯示，如果把神經傳遞物麩胺酸 Glutamine 加入組織培養中的星狀膠細胞，細胞中鈣離子的濃度就會突然上升。

鈣離子波 calcium wave 不久就擴散到培養皿裡所有的星狀神經膠細胞。

星狀膠細胞的反應就像是神經傳遞物剛從神經元釋出的情形一樣，而且，它們該是在互相討論著有關神經衝動的消息。

有些神經科學家想知道，這種溝通方式是否只是單純鈣離子或相關信號分子穿越了毗連星狀神經膠細胞的開通管道。

1996 年，美國猶他大學的凱特 Ben Kater 和他的同事終於解開了謎團。

他們利用一根尖銳的微電極，將培養皿裡的單層星狀神經膠細胞從中切開，在中間形成一道沒有細胞的中空地段，就像高速公路一樣隔開了兩側燃燒的森林。

但當他們刺激其中一邊的細胞產生鈣離子波時，鈣離子波卻可以輕易穿越中間空隙到另一邊。

由此可知，星狀膠細胞傳送的信號必是經由細胞外的液體，而非細胞的直接接觸。

往後數年，許多實驗室積極研究，也得到類似結果。

星狀膠細胞的鈣離子反應，可以藉由添加神經傳遞物或利用電極刺激突觸釋出神經傳遞物所引發。

同時，生理學家與生化學家也發現，神經膠細胞有受體，可以接受神經元用以做突觸溝通的許多神經傳遞物，也同樣有大多數神經元用來產生動作電位的離子通道。