國衛院研發糖尿病新藥

糖尿病高居國人10大死因第4位，國家衛生研究院開發第二型糖尿病新藥DBPR108，日前完成第一期人體臨床試驗，患者服用單一劑量最高600毫克未出現毒性反應，藥品安全性高，預期最快2018年完成第三期人體臨床試驗，並在完成相關法律程序後上市，造福糖尿病患。

昨日這項新藥研發，獲得台北生技獎的「技轉合作獎」金牌獎。國衛院生技與藥物研究所副所長陳炯東表示，新穎抗糖尿病DPP4抑制劑DBPR108，為治療第二型糖尿病的新穎小分子候選新藥，研究團隊於自行合成的500多個新穎化合物中，選出最具有發展優勢的候選藥物。

陳炯東指出，雖然與DBPR108相同機轉的藥物目前已有5、6種，但DBPR108最大優勢就是安全、療效好，第一期人體臨床試驗讓患者服用單一劑量最高600毫克也很安全，接著將陸續展開二、三期臨床試驗。

值得一提的是，DBPR108在去年經由合作研發的國內公司，技轉到中國進行臨床試驗，為國內首例，因中國的糖尿病患者多達1億人，中國對這個藥物的研發也表現出高度的興趣。

健亞於民國84年增資前之創業期間為一新藥研發中心，主要工作為協助母公司，美國健亞科技公司(Genelabs Technologies, Inc.)，找尋抗病毒、抗癌新藥、以及在抗肝癌新藥研究上建立篩選方法。增資後積極投入各項藥品的臨床試驗，另外也進行劑型研發，開發緩釋劑型藥物。

研發成果詳列如下：

 新藥開發              

進行中的開發項目以老年人疾病、改善生活品質等之治療劑為主，與一系列專利配方之改良長效劑型等。並以結合政府資源及運用產業聯盟，切入新藥研發之前段。主要研發中產品如下：

(一) 止吐貼片新藥計畫 Granpatch

(二) 抗間歇性跛行新藥計畫 PMR

(三) 抗糖尿病新藥計畫 DBPR108

(三) 抗糖尿病新藥計畫 DBPR108
        隨著現代人的生活型態改變，全球糖尿病人口遽增，糖尿病對於人類健康之威脅日益嚴重，已名列全球死亡原因的第四位；根據統計資料，預估到2025年將增加到3億人之多。而造成此健康問題主要是由於胰島素抵抗性或是胰島素分泌異常所導致的第二型糖尿病。關於糖尿病的治療，絕大多數的糖尿病患需要依賴口服降低血糖藥物，或是靠注射胰島素來控制血糖。然而上述之治療方式效果有限且耐受性不佳，同時還會伴隨明顯的副作用，因此迫切需要開發新型的治療方法或藥物
        DPP-IVDPP-IV抑制劑為治療第二型糖尿病之新型且有效的分子作用標的，於正常生理狀態下DPP-IV會快速分解代謝控制血糖平衡的分子GLP-1，因此GLP-1在人體血液中半衰期僅一分半鐘，目前GLP-1及其類似物Exenatide用於治療糖尿病時，必須以注射的方式給藥，十分不便，且伴隨的副作用如胃脹噁心不適等，造成病人對該類治療藥次接受度低。因此近年來發展DPP-IV抑制劑，以抑制DPP-IV活性進而增加GLP-1於血液中的濃度，藉以達到控制血糖之效果。 
已知DPP-IV抑制劑對於治療糖尿病的優勢包括： 
(1) 改善葡萄糖耐受度 (glucose tolerance) 以及增加活體內胰島素分泌 
(2) 敏銳地 (acutely) 增加GIP以及GLP-1生物活性(bioactive)的累積程度
(3) 改善β細胞的葡萄糖反應 (glucose-responsiveness)
(4) 改善第二型糖尿病病人對於胰島素的敏感度
此類新藥中，首先開發成功者為美國藥廠Merck默克所發展之Januvia^TM (sitagliptin)，於2006年底獲得美國FDA核准上市，可有效降低醣化血色素(HbA1c)，臨床上常見的不良反應非常輕微，在治療上亦較少見體重增加和血糖過低的情況。根據報導，此藥物包含單複方產品，於2010年的銷售額高達33億美元。
        由國衛院與健亞生技等產業聯盟團隊共同執行行政院科發基金之「促成生技成功投資案例」，已完成新穎抗糖尿病候選藥物DPP4抑制劑DBPR108之臨床前試驗與臨床試驗規畫。DBPR108具有優越的有效性及選擇性，為積極發展DBPR108，進行藥物臨床試驗，於2011年11月向美國食品藥物管理局(FDA)與台灣食品藥物管理局(TFDA)申請試驗中新藥(Investigational New Drug, IND), 並於2012年1月成功獲得FDA與TFDA核准執行第一期臨床試驗。相關大陸地區的新藥登記與開發，已授權合作夥伴，順利進行中。

新一類的口服降血糖藥物上市，提供糖尿病患另一項選擇

根據聯合國世界衛生組織估計，2030年全球將有３億多的糖尿病患者，主要原因在於飲食及生活趨向熱量攝取過剩且缺乏體能勞動，隨之而來的肥胖問題，導致第2型糖尿病盛行率節節高升，高血糖濃度會增加嚴重併發症的風險，包括心臟疾病、失明、及神經和腎臟的損害，更造成龐大醫藥負擔，心血管併發症更是糖尿病患主要死因。近年來，因市場需求，治療糖尿病的藥物也不斷創新，所要求的不止是有效降低血糖，更希望能有效針對第2型糖尿病之致病機轉治療，不僅達到血糖有效控制，並減少糖尿病患的心血管併發症發生。 美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)於2013年3月29日核准 Invokana(canagliflozin)錠劑，配合飲食和運動，用於改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。此藥物為「鈉-葡萄糖共同轉運器2 型」(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑的新類型藥物，Invokana的治療機制是藉由阻斷腎臟的葡萄糖再吸收而發揮作用，增加葡萄糖的排泄，而降低糖尿病患者的血糖濃度。它的上市是經過上萬例的第2型糖尿病患者，臨床試驗評估其對糖化血色素濃度和空腹血糖濃度的改善情形而來，與其他2型糖尿病藥物合併治療(包括 metformin、sulfonylurea、ioglitazone及insulin等)的療效則仍在臨床試驗研究中。 目前可選用的口服降血糖藥物很多，依其機制不同，詳列於表一，然而臨床證據顯示傳統刺激胰島素分泌的藥物及胰島素本身，都無法有效減少第2型糖尿病患之心血管病變，某些藥物還可能加速β細胞功能衰退。如改善胰島素抗性的胰島素增敏劑，Metformin似乎無法阻止β細胞進一步衰退，可能會有乳酸中毒的顧忌，因此使用此藥物時，對病患的腎臟功能非常嚴格。而TZD類藥物在治療所導致的水腫及體重上升的副作用，及引發心衰竭惡化之疑慮，至今仍為臨床治療上的一大顧慮；α-glucosidase 抑制劑，可減緩餐後血糖的波動，在眾多口服糖尿病製劑中仍保有一席之地；新一代的DDP-4抑制劑透過強化自身血糖調節能力來控制血糖，期望彌補現有降糖藥只降血糖卻又無法延緩胰島細胞耗竭的缺陷；而口服藥物SGLT2抑制劑的上市，則提供了病患另一項選擇。最近核准的Invokana，根據臨床試驗統計，最常見的不良反應為陰道念珠菌感染(vulvovaginal candidiasis)及尿道感染，由於Invokana 會阻斷糖分與鹽類的再吸收，因此也具有利尿作用，可能會使血管內容積減少而導致姿勢性低血壓，產生暈眩或昏厥等不良反應，是否能比傳統口服降血糖藥物更優秀，則仍待考驗。 表一、口服降血糖藥物的選擇 藥理分類 常用藥物 作用機轉 副作用 磺醯尿素類(Sulfonylurea) Glibenclamide, Glipizide, Gliclazide, Glimepiride 刺激胰島素分泌，胰臟細胞功能正常 低血糖與體重增加 Meglitinide類衍生物 Repaglinide, Nateglinide 刺激胰島素分泌 低血糖與體重增加 雙胍類(Biguanide) Metformin 減少肝臟之葡萄糖新生，適用肥胖之2型糖尿病患 胃腸不適，乳酸中毒 糖抑制劑(α-Glucosidase inhibitor) Acarbose 抑制糖類分解，延緩葡萄糖吸收 胃腸道副作用 Thiazolidinediones類衍生物(TZD) Rosiglitazone, Pioglitazone 活化PPARγ，加強胰島素作用 肝毒性 Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor (DDP-4 inhibitor) Sitagliptin, Vildagliptin 提高incretin，增加胰島素，降低昇糖素 鼻咽炎、上呼吸道感染 資料來源: 工研院生醫所整理, 2013

此一新機制糖尿病新藥- SGLT2抑制劑的發展現況，也將有數個此一機制的新藥同時上市，分別是AstraZeneca的dapagliflozin，Johnson & Johnson Pharmaceutical 的canagliflozin和Boehringer Ingelheim的empagliflozin等，預期此類藥物不久也會在台灣銷售；因第2型糖尿病會隨著時間而惡化，在剛開始時以單一藥物便可控制良好，但過了一段時間後可能要再加上第二種或第三種藥物才能將HbA1c控制在7%的目標值以內。新藥研發使得不同機制藥物得以出現，雖然新藥研發的困難度，使得藥價較昂貴，但可透過降低劑量合併使用不同機制藥物，克服抗藥性的問題，而達到較佳的療效，對長期而慢性的糖尿病患仍是一大福音。

表二、糖尿病新藥(SGLT2抑制劑)的新藥發展概況 藥品名稱 藥廠 國家 藥物發展階段 dapagliflozin propanediol AstraZeneca plc Germany, UK, Denmark Launched canagliflozin Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC US Registered empagliflozin Boehringer Ingelheim Corp EU, US Pre-registration ipragliflozin Astellas Pharma Inc Japan Pre-registration luseogliflozin Taisho Pharmaceutical Co Ltd Japan Pre-registration tofogliflozin Chugai Pharmaceutical Co Ltd, Kowa Co Ltd, Sanofi Japan Phase 3 Clinical ertugliflozin Merck & Co Inc World Phase 2 Clinical LIK-066 Novartis AG US Phase 2 Clinical LX-4211 Lexicon Pharmaceuticals Inc US Phase 2 Clinical remogliflozin etabonate BHV Pharma Inc US Phase 2 Clinical YM-543 Astellas Pharma Inc, Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Japan Phase 2 Clinical 資料來源: THOMSON REUTERS PHARMA®工研院生醫所整理, 2013 出處與延伸閱讀 THOMSON REUTERS PHARMA http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/38161?isalert=1&uun=g140153d55R5138615u&utm_source=breaking-news&utm_medium=email&utm_campaign=breaking-news http://www.pharmalive.com/fda-oks-jj-diabetes-drug/?cid=nl_pharma_daily http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/39051?xid=nl_mpt_DHE_2013-05-11&utm_content=&utm_medium=email&utm_campaign=DailyHeadlines&utm_source=WC&eun=g140153d0r&userid=140153&email=yenchunchen@itri.org.tw&mu_id=5138615 2013年6月5日   表二 口服降血糖藥物 4-12 分類藥物            平均降低HbA1c作用作用機轉副作用 Sulfonylurea Glimepiride, Glipizide,Glyburide, 和第一代的Sulfonylureas↓0.8-2.0% 直接刺激胰島分泌 胰島素低血糖及體重增加 Meglitinide Repaglinide,Nateglinide↓0.5-2.0% 直接刺激胰島分泌胰島素低血糖及體重增加， 但其發生機會較Sulfonylurea低 Biguanide Metformin ↓1.0-2.0% 減少肝臟之葡萄糖 新生作用一開始使用會發生胃腸不適情形， 乳酸中毒罕見 α-Glucosidase inhibitor Acarbose ↓0.5-1.0% 抑制澱粉及雙醣類之分解， 延緩葡萄糖的吸收最主要為胃腸副作用， 包括脹氣、腹脹、腹痛、腹瀉及腹鳴。 Thiazolidinedione Pioglitazone,Rosiglitazone ↓1.0-2.0% 作用機轉為活化PPAR-γ，增加脂肪細胞攝取游離脂肪酸及增加骨骼肌攝取葡萄糖體重增加及水腫，心衰竭患者 Dipeptidylpeptidase 4inhibitor(DDP-4inhibitor)Sitagliptin,Vildagliptin(FDA審查中)↓0.7-1.4% 提高兩種的活性腸泌素激素(incretin)的濃度，即GLP-1與GIP，增加胰島素分泌， 降低昇糖素分泌， 減少肝臟之葡萄糖新生作用Si tagl ipt in常見的副作用包括： 鼻咽 炎、上呼道感染、腹部疼痛、頭痛。 胰島素，作用時間可達24小時以上。是一種澄清無色的中性溶液。一種可溶性基礎胰島素類似物，具有平穩可預期的作用特質，並有較長之作用時間。根據病人的需 求，Levemir®可一天投予一到二次。其他胰島素比較，由於Levemir®產生夜間低血糖的風險性可能較低，因此允許更密集性的調整劑量以期達到目標血糖值13。

極低碳水化合物飲食　控糖尿病血糖

作者文／新營養食代鄭師嘉營養師 | 華人健康網 – 2015年7月27日 下午3:02

【華人健康網文／新營養食代鄭師嘉營養師】一般人所知的低碳飲食，也就是阿金飲食法，大部分都停留在第一階段，本篇文獻討論的極低碳水化合物飲食法，指的是阿金飲食法的第三階段。

極低碳水化合物飲食　控糖尿病血糖

極低碳水化合物飲食之定義

此篇研究極低碳水化合物飲食之定義：主要是透過提高蛋白質低脂(增加豆魚肉蛋類攝取)，藉以降低醣類克數，並非額外增加脂質的攝取。

因此研究指出在LCK組中，受試者在前7到10天限制醣類 20到50g，受試者三個月醣類平均攝取57.8g，企圖誘發第二型糖尿病患體內產生營養性生酮(nutritional ketosis)，此種營養性生酮與第一型糖尿病患常見的酮酸中毒並不相同，日常可用血酮機監控使血酮值介於0.5~3mM之安全範圍，而在體內脂肪並不會造成血糖上升，卻可使病患以脂肪產生酮體當作能量提供細胞利用。

研究目的

此篇目的為探討兩種飲食方式介入過重或肥胖患有第2型糖尿病或前糖尿病(HbA1c>6%)的成人，比較糖化血色素(HbA1c)和其他與疾病相關因子的影響。

極低碳水化合物飲食　控糖尿病血糖

研究方法

作者隨機將受試者分成兩組：

(1) MCCR組，受試者共18人，依照美國糖尿病學會指引，給予適度碳水化合物、低脂肪、限制熱量、計算碳水化合物克數的飲食。

(2) LCK組，受試者共16人，給予極低碳水化合物、高脂肪、無熱量限制的飲食，目標為誘發營養性的生酮作用。

受試者在三個月的實驗期間需要參加13堂課程，課程中會教導飲食知識與食物分配技巧，也學習促進行為改變和維持的技巧。

結果與討論

第三個月時，LCK組HbA1c的平均濃度比MCCR組顯著下降0.6%。在體重部分，LCK組和MCCR組各減輕5.5公斤和2.6公斤(p = 0.09)。此篇研究受試者在前7到10天限制醣類 20到50g，受試者三個月醣類平均攝取57.8g，達到一般認為人體必須攝取到的最低醣量50g，對於人體的健康於短期3個月內不致產生危害。

極低碳水化合物飲食　控糖尿病血糖

因為減少了醣類的克數，所以導致脂質所佔比例上升，但其實整體在三個月的實驗中，並未特別增加脂質攝取，只是透過降低醣類克數，使脂質比例顯著上升20%，脂質反而少了2克。

研究中並未特地增加脂質，但有發現受試者在實驗期間飽和脂肪酸攝取增加8.2克(2.6%)，而在血液生化分析並未發現LDL或是TG生合成增加。

新營養食代營養師觀點

我們認為不論是美國糖尿病學會(American Diabetes Association ,ADA)亦或是阿金飲食、極低碳水化合物在油脂方面的建議主要還是以植物性油脂，例如亞麻油酸、橄欖油、芥花油等，而在研究中血液生化分析並未發現3個月內16位受試者LDL或是TG生合成增加，也無其他副作用產生，還發現可以改善胃食道逆流的情況。

作者結論

作者認為第2型糖尿病病患藉由極低碳水化合物飲食方式搭配營養教育促進行為改變，能有效控制病患的血糖值。

極低碳水化合物飲食　控糖尿病血糖

新營養食代營養師的討論與結論

對於此篇研究與網友們的回饋，新營養食代的團隊成員們有進一步的討論：

在此研究中，雖然限制醣類的克數，但並不包含纖維質的克數，因此我們建議醣類的來源可以選擇高纖的蔬菜類、全榖根莖類(可搭配GI、GL選擇)等。

我們認為極低碳水化合物飲食法對於第二型糖尿病患可用於：短期(3個月內)需要減重、血糖控制不佳的第二型糖尿病患，使其HbA1C下降、血糖降低，待血糖穩定後，慢慢增加醣量，恢復至原本控制｢總醣量｣的飲食。

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