抗癌大突破

出處 / 今周刊   915期 2014.7.7~2014.7.13

兩份臨床報告、一個新療法，在去年震撼全球醫界，還讓美國《科學》期刊將它選為「2013年度重大突破」，短短兩頁的報導文章，已經顛覆醫界對癌症的想像，不只相關新藥將陸續上市，連台大、長庚等六大醫院都著手臨床實驗，一場癌症治療的大革命，正要展開。

「癌症免疫治療」突破關鍵年
2013年

國際期刊《科學》雜誌將癌症免疫療法選為2013年度最重大的科學突破。

22%

去年９月，必治妥新藥實驗的1800名黑色素瘤病患，有22%的病人存活逾３年，遠高於原本罹癌後平均活不到１年。

7年

去年10月，《Cancer Control》期刊發布研究，一群罹患黑色素瘤的病患接受臨床實驗，其中對藥物有效反應的病人中，有40％在７年後都沒復發跡象。

至少7款新藥

必治妥、默克、羅氏、諾華等國際級藥廠投入癌症免疫療法研究，至少７款新藥已在人體實驗階段。

逾80種癌症 日本科學家本庶佑預估，免疫療法的突破性理論，將可用來治療超過80種腫瘤。

如果一生只有一個機會中大樂透，你要選擇四百萬元獎金，還是在醫生宣判你可能只剩不到一年壽命時，選擇多活幾個月？

這是嘉義戴爺爺的故事。年近八十歲的他，大半輩子都在務農，四年前，他第一次被診斷得了癌症，手術切除、化療……等治療都做了，原本以為癌症就此遠離他，沒想到上天卻跟他開了個玩笑，他的癌症復發了，還是醫治難度很高的直腸惡性黑色素瘤。

原本萬念俱灰，所有能夠做的治療都做了，卻不見好轉。那時，戴爺爺的醫生告訴他，全世界正在研究一種新的癌症免疫療法，他有無意願一試？求生意志強烈如戴爺爺，即使每次都要長途跋涉從嘉義北上林口，抽血、檢驗、等門診、注射藥物，他總是比醫生約定好的時間還早到，就為了活下去。

參加臨床試驗的三個月療程後，奇蹟降臨，戴爺爺的腫瘤完全消失，沒有伴隨太多副作用，就連戴爺爺的主治醫師都不諱言，「這真的就像中了大樂透！」而讓戴爺爺「奇蹟式治癒」的，正是目前國內外醫界最矚目的新療法。

在標靶治療成為主流的十年多後，終於，癌症治療又有令人興奮的新發現。去年六月，在美國芝加哥舉行的美國臨床腫瘤年會（ASCO），會議上公布一項臨床實驗數據，震撼在場的醫藥界，也為這場與癌症治療的新戰役揭開序幕。

那是一份來自美國藥廠必治妥施貴寶（以下簡稱必治妥）的計畫，針對一千八百位黑色素瘤病人的臨床人體實驗，服用癌症新藥後，有近二二％的病人，成功延長壽命逾三年。

「這個數據在我們看來，算是效果很明顯的了。」拿著筆畫著數據統計線圖，國內血液腫瘤科權威、台大醫學院內科部及檢驗醫學部教授陳耀昌，一句話就點出了這場會議為何讓全球醫學界震撼。

就連和信治癌中心醫院血液與腫瘤內科部主治醫師胡涵婷讀了數據，也為之震懾，「二二％這個數字在一般人來看好像很小，但一般黑色素瘤的病人罹癌後，是活不過一年的，他們卻活了超過三年。」

顛覆全球醫生想像
《科學》期刊評為年度最大突破

黑色素瘤是惡性皮膚癌中，最惡毒的一種，「一旦癌細胞轉移，病人平均壽命僅有六個月，講得更直接一些，有些癌症末期的病患能夠延長壽命達半年，就已經很不錯了。」陳耀昌說。

這份數據一公布，撼動了全球醫界對於癌症的想像。緊接著，去年底，被喻為全世界頂尖學術期刊之一的《科學》（Science），更把這份重大的癌症研究選為「年度最大突破（Breakthrough of the Year），將二○一三年形容為癌症研究的轉捩點，一個將顛覆全球醫生對癌症想像的療法，它是—癌症免疫療法（Cancer Immunotherapy）。

今年六月，具有「東方諾貝爾獎」之稱的唐獎公布，也將生醫獎的殊榮頒給了背後最主要的推手：美、日學者艾利森（James P. Allison）與本庶佑（Tasuku Honjo）。

殺死癌細胞，原來靠自己就行
一次手術的意外發現，腫瘤居然消失了

究竟，癌症免疫療法是什麼？為何它被喻為癌症研究上的重大突破？《富比世》雜誌更形容它是癌症研究的革命，一個改變人類醫學歷史的齒輪正在轉動著。

人類對抗「萬病之王」癌症的歷史已有五千年。最早，古代醫生直接將腫瘤切除；十九世紀居禮夫人發現鐳後，開始有了放射療法，用輻射來照射腫瘤；二十世紀初，化學療法的出現，演變成今日治療癌症的主要方式。

但不管這些方式是什麼，醫生幾乎從來不認為癌症可以用我們自己的免疫系統來殺死。「免疫系統是用來對抗外來的病毒，而癌細胞是自己體內的細胞病變，所以之前沒有人認為人類的免疫系統會對癌細胞有作用。」陳耀昌解釋。

然而，有一小群研究人員卻不放棄。他們一直專注研究如何讓免疫系統辨識出癌細胞，並且有效殺死它。

故事得從美國癌症研究院（NCI）外科主任羅森堡（Steven A. Rosenberg）與他的癌症病人詹姆士說起。

那是一九六八年的事了，當時羅森堡只不過是波士頓一家醫院的住院醫師，他遇見了準備進行膽囊手術的詹姆士，詹姆士已年屆六十，在此之前他得過胃癌，還轉移到肝，但詹姆士沒有接受太多治療，成天就是禱告、祈求神蹟發生。

結果，羅森堡為他進行膽囊手術時意外發現，詹姆士胃裡的腫瘤居然消失了。

當時羅森堡想的是，腫瘤不會憑空消失，一定是他的身體裡發生了什麼事！就像我們兒時都會發水痘，免疫細胞一旦「記憶」了這種病毒，從此就會對水痘病毒有「免疫能力」。

理論三十年前就提出，卻未獲重視
費用昂貴、效果不彰、能夠治療的癌症少

羅森堡深信，詹姆士的腫瘤會消失，人體的免疫系統一定扮演了關鍵角色，可惜當時他並沒有馬上找到答案，直到一九九六年，羅森堡成功分離出人體免疫系統裡重要的Ｔ細胞，並在實驗室裡培養增生，之後再打回病人體內，等於用人工培養的方式，增加免疫細胞的數量與質量，讓強大的免疫細胞重新回到人體內殺死癌細胞。

「羅森堡的研究價值在於，他確認人體免疫系統確實可殺癌細胞，也研發出治療方法應用到病人身上。」陳耀昌直言，羅森堡奠定今日癌症免疫療法的基礎，這也是目前在日本流行的癌症免疫治療方式。

只不過，這套免疫療法是一對一治療，每個病人都要經過抽取細胞，在治療應用上不像化療廣泛，可以同一種藥用在所有的病人身上。加上抽取Ｔ細胞會因癌症部位不同而有難度差異，所以也不是所有癌症都可以用免疫療法。

胡涵婷直言，雖然羅森堡的免疫療法提出得早，但效果並不顯著，未成功點燃醫界對於免疫療法的熱情。加上癌症免疫治療仍是非主流又昂貴的療程，陳耀昌就曾介紹幾位癌症病人遠赴日本進行免疫療法，每兩周就要抽血、培養免疫細胞，一次費用就要六萬元新台幣。「但效果不一，沒有辦法斬釘截鐵地說，這套方法效果很顯著。」陳耀昌說。

昂貴、效果又不到驚人的程度，癌症免疫療法就這麼沉寂了下去。

兩份臨床報告，免疫療法再進化
讓免疫細胞不再「踩煞車」，攻擊壞細胞

不論是醫界、學界又持續在黑暗的隧道中摸索，藥廠重新將焦點擺到了癌細胞本身，直到艾利森與本庶佑的實驗結果，捎來了好消息。

他們的想法很簡單，羅森堡的方法必須在體外培養增生大量免疫細胞，再打回病人體內。有沒有辦法是不用體外增生，透過人體的免疫機制，就讓免疫細胞大量繁殖，甚至強化，進而有能力殲滅癌細胞？

其實早在一九八七年，艾利森就發現，人體的免疫系統有個平衡機制，分別有負責踩油門與踩煞車的功能，一個是能夠大量地增生免疫細胞，一個則是抑制免疫細胞的增生。

「如果我們要發動免疫細胞去攻擊癌細胞，就要送出訊號，那麼誰來發出訊號？我們將它大致分成兩大類，一種是活化受體，一種是抑制受體，就像是一輛車的油門和煞車。」本庶佑說。

逐戶敲門，才有藥廠願意投資
必治妥人體試驗，有兩成病患存活逾三年

而這次得到唐獎的艾利森，就是發現Ｔ細胞兩個煞車因子的其中之一「CTLA-4」，他認為只要把「煞車」拿掉，在免疫細胞被活化下，殺死癌細胞的效力就更大。一九九六年，艾利森更在《科學》期刊上發表論文，用實驗數據證明，老鼠身上的腫瘤因此被消除。

一九九八年，本庶佑的研究團隊也發現了另一個控制Ｔ細胞的煞車因子「PD-1」，更把它命名為「程式性死亡因子（Programmed cell death）」，談起這段故事，本庶佑笑著說，「那時，我們發現細胞會進行自殺，可是到了某一個階段，又有一些東西阻止了它們的自殺行為，我們剛找到它時，就稱它為『程式性死亡因子』，變成了今日的PD-1。

艾利森和本庶佑的發現，並沒有吸引太多醫界的關注，說得更直接一些，就連他們將研究成果端到藥廠面前，願意花時間一讀的大藥廠少之又少。最後願意一試的，都是中小型藥廠，艾利森找上的是位在紐澤西的美國藥廠Medarex，本庶佑則試著去向日本小野藥廠（ONO）敲門。

癌症免疫療法的第一個人體實驗，開始於○六年，三十九位癌症病人、五種不同的惡性腫瘤，兩年後公布的結果震撼了所有醫生：其中五位病人的腫瘤面積竟縮小了！

儘管部分病人的癌症依舊復發，但這無礙於癌症免疫療法對醫界的革命性意義，更吸引了越來越多科學家重新正視免疫療法在癌症領域的地位。一二年，美國約翰霍普金斯大學與耶魯大學等共同進行的人體實驗，近三百位癌症病患、超過半數病人的腫瘤都出現面積縮小的結果，其中三一％是黑色素瘤、二九％是腎臟癌、一七％是肺癌。

去年，由必治妥進行的人體實驗，就是結合了艾利森和本庶佑的發現，同時拿掉兩個「煞車」，透過新藥Ipilimumab，讓近三分之一病人的腫瘤面積縮小，其中二二％的病人存活超過三年。

這個數據，扭轉全球醫界對免疫療法的態度，「在同樣的原理下，我相信，癌症免疫療法不會只適用於黑色素瘤，而是能用在幾乎所有的腫瘤。」本庶佑說這句話時，再堅定不過。

科學家用數據證明了癌症免疫療法的價值，藥廠自然也嗅到了商機，尤其在近兩年，從英國藥廠阿斯利康（AstraZeneca）、諾華、默克到輝瑞，都紛砸重金購併擁有癌症免疫新藥的公司。

免疫新藥重燃醫界信心
國際級藥廠爭相投入，未來一年內有三款新上市

就連成功拔得頭籌、開發出全球第一種癌症免疫新藥的必治妥，都是靠著○九年以二十四億美元收購Medarex，才得以享受到艾莉森的研究果實。當時，必治妥的股價僅二十一美元，收購三年後，必治妥的股價也僅三十六美元。

去年，必治妥驚人的實驗結果，在美國臨床腫瘤年會上公布後，必治妥的股價在今年初來到十年新高的五十六美元。兩個月後，高盛證券發表《八大創造性的破壞》報告，癌症免疫療法就名列其中，直接預言光是黑色素瘤、肺癌、腎臟癌等相關新藥的產值將達一五○億美元。

國際免疫權威、中研院特聘研究員張子文就說，「其實，這麼多年來研究癌症的人，都有很大略的認知，那就是病人會得癌症，免疫系統一定出了問題，所以免疫力較差的人較容易得癌症，如果免疫力較強的癌症病人，接受治療後也比較不容易復發。」

即使免疫療法是啟動身體的免疫機制去殺死癌細胞，但不代表免疫療法沒有副作用，「所有的藥物都會有副作用，過度激化免疫細胞，把『煞車』拿掉，當然也可能造成免疫細胞殺過頭，連正常的細胞都一起殺。」陳耀昌說，至少目前以免疫療法來治療黑色素瘤，可能造成的副作用就是白斑症。

才剛完成台灣首樁癌症免疫新藥臨床試驗的林口長庚醫院血液腫瘤科主治醫師張文震就再三提醒，「不要認為免疫療法的副作用比化療小就掉以輕心，它是不發則已，一發就不可收拾。」因此，在進行臨床試驗過程中，醫生都必須仔細觀察病患的所有反應。

例如，一般化療患者有腹瀉情形，通常醫生會認為純屬生理反應，但換到免疫新藥的患者時，小小的腹瀉都會讓醫生高度警戒，就擔心副作用會危及病人性命。

一切都才剛開始……
從延長壽命數個月，到不再為癌症所苦

「但這在我們看來，已經比預期的好太多，而且，會有越來越多公司投入癌症免疫療法的領域。」本庶佑不諱言，目前在小野藥廠與必治妥合作下，小野藥廠可望成為繼必治妥之後，第二個拿到癌症免疫新藥藥證的藥廠，預計今年底前將在日本上市。

只是，在日本新藥上市前，目前僅有美國提供必治妥的癌症免疫新藥，用在治療黑色素瘤，每三至四周注射一次，共打四個循環，要價十二萬美元（約三六四萬元新台幣），對於一般病人來說並不便宜。

更別提台灣目前相關的免疫療法進度，幾乎等於零，有在做相關研究的學者也很有限。不過，好消息是，台大、長庚、和信等醫院腫瘤權威都開始密切關注這個劃時代的新療法，長庚甚至著手進行人體實驗。

艾利森和本庶佑所堅信的，「這一切，都只是開始。」他們共同期待的是，全球大藥廠搶進開發癌症免疫新藥，能發揚他們的發現，讓癌症不再是「不治之症」，也不再讓人類因癌症而恐懼，重新定義人們對癌症的想像。惟有我們投入越多，才會減少一些癌症對我們的威脅，而那一天，已經不遠了。

強化自己的免疫細胞，殺死癌細胞—— 免疫療法示意圖
免疫Ｔ細胞

T細胞內有四種控制分子：CD28與ICOS扮演「油門」角色，負責強化免疫攻擊力；CTLA-4與PD-1則是「煞車」，抑制免疫系統過度反應。

注射免疫新藥 注射免疫新藥後，讓「煞車」分子失去效用，藉由活化T細胞的攻擊力，免疫能力增強，進而殺死癌細胞。
強化免疫攻擊力

一分鐘認識 癌症免疫療法
最早由美國外科醫生羅森堡（左圖）提出，透過體外活化免疫細胞、或注射免疫新藥等，達到免疫力增強效用，進而殺死癌細胞。