有機化學的基礎278

1.     假如我們希望，在沒有過量的「親核性試劑」，或者產物上的「氮原子」沒有「親核性」的情況下，進行「氨」的「烷化合成反應」，就要使用加柏利合成法。

2.     加柏利合成法，用「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」取代「氨ammonia」的角色來進行「氨」的「烷化合成反應」。

3.     「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」去質子化產生的「陰離子」，可作為SN2取代反應的「親核性試劑」。

4.     「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」上的「氮原子」，沒有「親核性」，因為它的「孤對電子」會非定域化移動到2個「羰基」和「苯環」的π系統上。

5.     「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」的「氮原子」上的質子（pKa9）的酸性，比「簡單胺」（例如氨pKa38），更酸。

6.     「鄰苯二甲醯亞胺」與「氫氧化鉀」反應會「去質子化」，產生「陰離子」。

7.     「鄰苯二甲醯亞胺陰離子」上的「氮原子」，有2組「未鍵結的電子對」，其中一對電子在「p軌域」，會非定域移動到π系統，另一對電子固定在「氮原子」的「sp²軌域」。

8.     「鄰苯二甲醯亞胺」的「氮原子」上的「定域電子」，扮演「親核性試劑」，攻擊「鹵烷」和「甲苯磺酸tosylate」（RX或ROTs），形成新的「氮－碳」鍵。（下圖是甲苯磺酸）

9.     特別留意，「氮」烷化產生的「產物」分子，它的「氮原子」上沒有任何「質子」。因此這個產物無法形成「陰離子」。

10.  並且「烷化」過的「鄰苯二甲醯亞胺」的氮的「孤對電子」非定域轉移到二個「羰基分子群」的π系統。所以烷化產物的「氮原子」，基本上是「非親核性的」。

11.  「正－烷基鄰苯二甲醯亞胺 N－alkylphthalimide」與「無水聯胺hydrazine, H2NNH2」進行反應，會得到一級胺。

12.  「無水聯胺hydrazine」是很好的「氮 親核性試劑」，因為「無水聯胺」相鄰的二個「氮原子」上頭有2組互斥的「未鍵結電子對」。

13.  加柏利合成法避免掉「簡單胺」的「烷化反應」難以控制的缺點，因為加柏利合成法的產物，不會再用同樣的模式繼續進行其他反應。

14.  「一級胺」的合成法類似用「硫代乙酸的陰離子」合成「硫醇」。

15.  「鄰苯二甲酸基群」可視為氮原子的「保護基protecting group」。

n         翻譯編寫 Marye Anne Fox, James K. Whitesell《Organic Chemistry》

n         圖片來源：Chemwiki.ucdavis.edu

研析心得：

1.     加柏利合成法，用「鄰苯二甲醯亞胺」取代「氨」的角色來進行「氨」的「烷化合成反應」。最大的好處是，可以避免「氨」的親核性造成系列反應不斷進行，製造出許多不想要的產物。

2.     為什麼「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」必須先去質子化變成「陰離子」，才能進行SN2取代反應的「親核性試劑」？

3.     因為「鄰苯二甲醯亞胺」上的「氮原子」，沒有「親核性」，它的「孤對電子」會非定域化移動到2個「羰基」和「苯環」的π系統上，不會固定待在氮原子上。

4.     因此「鄰苯二甲醯亞胺」的未鍵結電子是平均分散在分子上，而不是某一個角落特別集中電子，因此無法成為親核性試劑。

5.     親核性試劑的分子是某一個原子集中特別多的電子，這個帶負電荷的端點，感覺到其他中性分子裡面的中心原子帶正電荷（原子核特性），就會鑽進去，攻擊它的中心原子。

6.     「鄰苯二甲醯亞胺 Phthalimide」的「氮原子」上的質子（pKa9）的酸性，比「簡單胺」（例如氨pKa38），更酸。

7.     「布忍斯特－勞萊」對「酸」的定義是提供質子的物質，「鄰苯二甲醯亞胺 」pKa9，十分容易吐出質子轉變為陰離子，這是實驗上的優點。

8.     「鄰苯二甲醯亞胺」與「氫氧化鉀」反應會「去質子化」，產生「陰離子」，具有親核性，為什麼？

9.     「鄰苯二甲醯亞胺陰離子」上的「氮原子」，有2組「未鍵結的電子對」，其中一對電子在「p軌域」，會非定域移動到π系統，另一對電子固定在「氮原子」的「sp²軌域」。

10.  也就是「鄰苯二甲醯亞胺陰離子」的氮原子上頭，電子特別集中，一感覺到鹵烷這類中性分子的「中心碳原子」的「正電荷」，就會靠近，發動背側攻擊SN2取代反應。

11.  特別留意，「氮」烷化產生的「產物」分子，它的「氮原子」上沒有任何「質子」。因此這個產物無法形成「陰離子」。

12.  並且烷化過的「鄰苯二甲醯亞胺」的氮的「孤對電子」非定域轉移到二個「羰基分子群」的π系統。所以烷化產物的「氮原子」，基本上是「非親核性的」。

16.  因此「鄰苯二甲醯亞胺陰離子」烷化後的產物「正－烷基鄰苯二甲醯亞胺」，不會再與鹵烷進行同樣模式的反應，排除了不必要的競爭反應。

17.  「正－烷基鄰苯二甲醯亞胺 N－alkylphthalimide」與「無水聯胺hydrazine, H2NNH2」進行反應，會得到一級胺。

13.  「無水聯胺hydrazine」是很好的「氮 親核性試劑」，因為「無水聯胺」相鄰的二個「氮原子」上頭有2組互斥的「未鍵結電子對」，這二個氮原子會攻擊二個羰基上的中心「碳」原子，擠掉「烷基－氮」。

14.  被踢掉的「烷基－氮」再與「無水聯胺」斷裂出來的2個「氫原子H」鍵結成「一級胺」。