重點提要
■大腦每天都會清除約七公克的有毒蛋白質並以新生成的蛋白質取代。這個廢物處理過程每月大約更新210公克的蛋白質，而每年更新的蛋白質超過1400公克，也就是一顆大腦的重量。
■如果大腦沒有一套精緻的運輸網絡把這些廢物運出神經系統，那這些廢物何去何從？新的研究發現，腦中的廢物處理機制在我們睡眠時最為活躍。
■腦中這套獨特的液體運輸系統稱為「膠淋巴系統」（glymphatic system），在治療例如阿茲海默症、帕金森氏症等因腦中有毒蛋白質無法清除而堆積所導致的神經退化疾病時，這套大腦排毒系統可能會是關鍵。

大約五年前，我們開始試圖釐清大腦如何清除有毒蛋白質及其他廢物，並透過神經退化疾病來探究大腦排毒機制受到干擾時所產生的認知問題。我們認為，大腦廢物的清除過程如果受到阻礙，蛋白質廢物就會堆積在神經元裡面或周圍，進而導致神經退化疾病。

我們的研究發現，大腦擁有一套獨特的廢物清除系統，它能清除有毒蛋白質等生化廢物，並且在我們睡眠時最為活躍。清除腦中有毒物質的需求，或許可以解釋人們一生為何需要花約1/3的時間睡覺！我們相信，只要了解這套排毒系統的運作原理與發生故障時的機制，就很有希望發展新的診斷技術和治療方法，來對付多種神經退化疾病。

大腦污水處理廠：膠淋巴系統

人體存在一套精細的液體運輸網絡：淋巴系統，它從組織中移除蛋白質廢物，攜帶廢物的液體在細胞間的淋巴系統中移動，匯集至小淋巴管後進入較大的淋巴管，最後進入血管中。淋巴系統也提供了一條通道讓免疫防禦機制得以運作，因為淋巴系統在身體的關鍵位置擁有一些四通八達的淋巴結，其中含有抵禦病原體的一種白血球「淋巴球」。上個世紀的神經科學家相信，大腦或脊髓中並沒有淋巴系統，當時主流看法認為，大腦會自行清除廢物。我們的研究顯示，這種看法並非事實的全貌。

腦中血管的周圍稱為血管周隙（perivascular space），它是一種外形類似甜甜圈的管狀結構，並包圍在每一條血管周圍。血管周隙的內壁即是血管細胞的表層，大部份由內皮細胞以及平滑肌細胞組成；血管周隙的外壁則是大腦和脊髓中特有的結構，由一種特化的星狀細胞所延伸而成。在腦中彼此相連並傳遞訊息的神經元周圍，有一種多功能的輔助細胞，就是所謂的星狀細胞。星狀細胞的末端完全包圍著大腦與脊髓中的動脈、微血管以及靜脈。在星狀細胞末端與血管之間的空心管狀空隙中幾乎沒有什麼阻礙物，因此腦中的液體可以在其中快速流動。

幾年前我們開始研究腦中廢物處理系統時，我們專注於前人的一項發現：在星狀細胞的末端中存有一種由「水通道蛋白–4」（aquaporin-4）所構成的水通道，密度和腎臟裡專門轉運水份的水通道不相上下。我們對腦中星狀細胞末端水通道的多樣性、以及它們面對血管壁的位置立刻產生興趣。當我們仔細檢視並發現血管內皮細胞和血管周隙之間缺乏這些水通道時，我們對這個現象更加好奇，因為這個現象表示，液體不能直接從血管流入腦組織；液體必須先從血管周隙流入星狀細胞，然後才能進入腦組織。

我們想知道，血管周隙是否構成腦中的淋巴系統？血管周隙是否為腦脊髓液的流通管道？動脈的脈動可能可以推動血管周隙中的腦脊髓液流動，其中一部份腦脊髓液或許可透過星狀細胞的末端進入星狀細胞，然後進入神經元間的空隙，最後流回靜脈周圍的血管周隙，並帶走腦中的蛋白質廢物。

追蹤排毒管線的分佈

我與實驗室同事伊利夫（Jeff Iliff）和丁恩（Rashid Deane）證實了這項假說。我透過化學染劑和顯微技術，看到了大腦活組織的影像，並直接觀察到動脈的脈動把大量腦脊髓液推入了周圍的血管周隙；接著腦脊髓液會利用星狀細胞做為管道進入腦組織，最後離開星狀細胞並帶走蛋白質廢物。腦脊髓液會從靜脈周圍的血管周隙排出大腦，這些靜脈再匯集成較大的靜脈並進入頸部。其中的污濁液體會進入淋巴系統，並重新回到血液循環系統之中，而來自各個器官的蛋白質廢物最終進入腎臟過濾或進入肝臟處理。

剛開始進行這項研究時，我們並不知道星狀細胞在腦中的淋巴系統扮演如此重要的角色。當我們利用剔除水通道蛋白–4的基改小鼠進行實驗後，發現了進一步的證據：腦脊髓液流入星狀細胞的速率下降了60%，這也使腦中的液體流動速度大幅減慢。

我們開始追蹤這些液體在腦中清除廢物的完整通道，並命名為「膠淋巴系統」（glymphatic system），這個新名詞是結合「膠細胞」和「淋巴系統」兩個名詞，用以描述這套主要由大腦膠細胞所負責的功能系統。

當我們了解腦中膠淋巴系統的重要性之後，我們接著想知道，神經退化疾病患者腦中常見的有毒蛋白質堆積現象，在正常大腦中是否能與其他生化廢物一樣透過這套排毒系統清除？我們特別專注於與阿茲海默症有關的一種蛋白質，稱為β-類澱粉蛋白，在阿茲海默症患者的腦中，β-類澱粉蛋白會大量聚集並在神經元間形成β-類澱粉斑，而可能因此致病。之前的研究認為，正常大腦中的神經元可以分解或回收β-類澱粉蛋白，但是我們的研究發現，正常大腦中負責清除β-類澱粉蛋白的其實是膠淋巴系統。而其他與神經退化疾病有關的蛋白質，例如在帕金森氏症、路易體疾病（Lewy body disease）和多系統萎縮症中發現的突觸核蛋白，可能也會在膠淋巴系統無法順利運作時於腦中異常堆積。阿茲海默症與其他神經退化疾病的一個共同症狀，為我們提供一些線索：許多阿茲海默症病患在出現明顯失智症狀之前，很早就先出現睡眠障礙問題；在較年長的人身上，睡眠也會淺化、短化和片段化。流行病學研究顯示，和對照組相比，如果中年時期的睡眠品質不佳，25年後認知衰退的風險較高。即使是健康受試者，當睡眠受到剝奪時，也會出現神經與精神疾病中的一些典型症狀：注意力不集中、記憶衰退、疲倦、易怒以及情緒起伏。如果睡眠受到嚴重剝奪，甚至會導致精神錯亂和幻覺，並引發癲癇或死亡。人類的致死性家族性失眠症是一種遺傳疾病，患者會因為睡眠越來越少而死亡，通常在診斷出疾病後的18個月內死亡。

在這些知識背景下，我們推測失智症患者的睡眠障礙可能只是疾病的副作用之一，卻會讓疾病更加惡化。此外，如果膠淋巴系統在睡眠時清除β-類澱粉蛋白的速度比清醒時快，那麼神經退化疾病患者的睡眠障礙就會讓這些疾病變得更嚴重。由於我們一開始的研究是使用麻醉的小鼠，我們因此進一步猜測，麻醉狀態中觀察到的液體快速流動可能不見得會出現在清醒或活動中的大腦，液體的流動速率應該會因為大腦執行不同功能而受到影響。

為了測試這個想法，作者之一內德加的實驗室的謝璐璐和康弘毅（音譯）訓練小鼠，讓牠們可以在顯微鏡下安靜不動，以便透過雙光子顯微鏡這項新造影技術來捕捉腦脊髓液中化學追蹤劑所產生的影像。我們比較了在清醒或睡眠狀態追蹤劑在膠淋巴系統中的移動情形，由於這種造影方式既非侵入性也不會產生痛覺，小鼠可以安靜且順從地完成實驗，而且常常還會在過程中睡著。也因此我們可以在同一隻小鼠身上比較清醒與睡眠時，腦中特定區域的腦脊髓液的流動方式。

結果發現，膠淋巴液在小鼠清醒時大量減少，在進入睡眠或麻醉狀態後的兩分鐘之內，腦脊髓液就會明顯大量湧入。我們和紐約大學尼柯森（Charles Nicholson）在一項合作研究中發現，腦中的神經元間隙（膠淋巴液可由此流入靜脈周圍的血管周隙）會在小鼠入睡時增大60%。我們現在相信，膠淋巴液的流動量在睡眠時增加，是因為神經元間隙會在睡眠時變大，使膠淋巴液容易穿過腦組織。我們的研究也發現了腦脊髓液流動速率的調控機制。有一種稱為正腎上腺素的神經傳遞物似乎可以調節神經元間隙的大小，進而影響膠淋巴液的流動速率。當小鼠清醒時，正腎上腺素的濃度會上升，睡眠時則下降，這個現象表示，睡眠時正腎上腺素的短暫濃度下降可能會導致膠淋巴液的流動速率上升。