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| 2019/11/29 18:52:22瀏覽732｜回應0｜推薦1 | |
| 資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會 醫學新知／改造T細胞受體 治療肝癌病人有望？！ 諮詢╱楊宏志（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授） 撰稿╱張愛晴、黃靜宜 最近新加坡科學家發表了一篇研究，針對被B肝病毒感染，且肝臟移植後肝癌又復發的病人，改造其T細胞受體，使其辨認出被感染的肝癌細胞並成功地消滅。這項療法可適用所有肝癌病人嗎？  改造肝癌病患 T 細胞受體，成功抑制肝腫瘤生長的研究成果，是2019年 5 月發表在《胃腸病學》（Gastroenterology）期刊。參與研究的科學家主要來自新加坡國立大學暨杜克大學醫學院（Duke-National University of Singapore Medical School，Duke-NUS ）、新加坡綜合醫院（Singapore General Hospital，SGH）以及新加坡政府全力支持的萊恩生物科技公司（Lion TCR）。 初步發現肝癌轉移肺部腫瘤縮小 這個臨床研究選擇了兩名罹患肝癌後曾接受肝臟移植，但肝癌又再度復發的病人。利用的方法是以改造病人的T細胞受體為主要手段，再將這個改造後的T細胞送回病人體內，觀察是否能夠對癌細胞產生影響。 初步臨床試驗的結果發現，有一位已發生肺部轉移的受試者，接受每週一次改造 T 細胞注射療程後，轉移的肺部 6 個腫瘤有 5 個縮小了，且病人沒有出現明顯副作用，觀察的一年期間，移植的肝臟功能也正常發揮功能，未受影響。 T細胞在消滅腫瘤細胞上扮演著關鍵角色，多數癌症病人身上的T細胞都喪失了辨識或是攻擊癌細胞的能力，所以如何讓T細胞恢復或重新擁有攻擊能力，是很熱門的研究方向。目前已經在臨床上使用的免疫檢查點抑制劑，就是利用藥物去鬆開T細胞的「煞車」，使其恢復攻擊癌細胞的能力。 改造T細胞有兩種方式 另一研究路線是「改造」T細胞，讓T細胞獲得更強的能力去殺癌細胞。美國已經核准上市的CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell,嵌合抗原受體T細胞）就是其中一種方式，另一種就是這篇論文使用的TCR-T（T cell receptor T cell，T細胞受體被改造後的T細胞）。 CAR-T細胞是在原本的T細胞上，透過基因改造方式嵌入了可以辨識癌細胞並活化T細胞的受體，將之輸入體內後，遇到帶有CAR-T可以辨認的特殊表面抗原的癌細胞，就可以一舉殲滅。美國食品藥物管理局（FDA）在2017年核准使用這個療法。 而TCR-T是另一種基因改造T細胞的方式，是除了T細胞上面本來就有的受體外， 另外放入一個新的能夠辨識癌細胞抗原的T細胞受體，讓它能專一地辨識、攻擊癌細胞。它與CAR-T的差別是，CAR-T不用管是哪一種HLA（人類白血球抗原），只要有找到可以辨識的抗原就能予以消滅。但是TCR-T必須找到特定HLA，屬於非常個人化的設計，所以不論是在時間或是費用的成本上，又比CAR-T要高上許多。 CAR-T無法用來治療B肝引起之肝癌病人 那麼為什麼不直接使用CAR-T來治療肝癌病人？這與B肝病毒特性有關。受B肝病毒感染的細胞裡，都會鑲嵌一段HBV DNA，這個HBV DNA不完整，無法再複製成一個完整的病毒去傳染別人，但它可以不斷製造B肝病毒的表面抗原。 然而，研究發現B肝引起的肝癌病人，有很高比例的病人其腫瘤上已經不表現B肝表面抗原了。在此情形下，用CAR-T就無法辨認出肝癌細胞，所以新加坡的科學家採取TCR-T這個方式。 選擇換過肝的病人 避免改造後的T細胞傷及無辜 另一個問題是，為什麼這個研究要找肝移植後復發的B肝肝癌病人呢？因為B肝是一種DNA病毒，只要被感染後，B肝病毒DNA就會被嵌入正常細胞當中，所以在慢性B肝帶原者身上，90% 以上的肝臟細胞都能偵測到B肝病毒的 DNA。如果選擇感染B肝的一般肝癌病人，改造後的T細胞可能會「無差別」攻擊正常的肝臟細胞。 而曾經換過肝的肝癌病人，其移植而來的肝臟可以確保不曾受B肝病毒感染，所以不用擔心健康的肝臟細胞會受到改造過的T細胞攻擊。也因此，目前這項療法不適用於沒有換過肝的肝癌病人。 但改造後的T細胞也並不是沒有風險，最大的問題在於如果改造後的T細胞不受控，像是嵌入的位置不對，反而可能會變成腫瘤；或是不受控演變成嚴重的免疫風暴，有可能危及病人生命。所以這個研究採取把T細胞受體的訊息RNA（messenger RNA）送進T細胞的方式，此種方式只會短暫的表現T細胞受體，不至於有長遠影響。 如何將改造的T細胞送進病人體內？ 整個過程大致是這樣的，先從病人周邊血液分離出T細胞，再將其肝癌細胞取出分析哪個B肝病毒基因片段能夠被特定的HLA表達，然後去找到相對應的TCR，再把這些TCR選殖出來，利用特殊合適的載體送到自己的T細胞上，最後將這個改造過的T細胞送回病人體內去殺癌細胞。 目前都是以轉染（Transfection）的方式把選殖的T細胞受體送到宿主自己的T細胞去表達。表達的方式有兩種，一種是永遠表達，也就是效果會一直持續；一種是短暫表達，只會在細胞表達5到10天；這個研究是採用以訊息RNA短暫表達T細胞受體的策略，主要是怕改造後的T細胞不受控，或是一旦發生免疫風暴無法回收，而危及病人生命。 適用範圍小但有醫學價值 雖然這個臨床研究適用的對象非常小眾，但在學理上還是有其價值，證明了這種改造後的T細胞確實能夠發揮效用。 此外，細究起來，B肝的肝癌病人，其肝腫瘤上的B肝表面抗原雖然是不完整的蛋白質，但這篇研究另一個發現就是證實，即使表面抗原破碎，還是可以作為T細胞攻擊的表面抗原靶位。這些發現對未來醫界繼續發展肝癌的免疫療法仍有啟發和助益。 |
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| ( 知識學習｜健康 ) |
