攝護腺癌藥阿比特隆 Abiraterone (Zytiga)的最新藥訊
-- Less is More

和信醫院雙周刊 第353期　2018/05/30

癌症醫學史上不乏高劑量不一定更有效的例子。例如對多數轉移性乳癌病人而言，使用合併化療（兩個或三個化療藥併用）不一定比一次只用一個化療藥更有整體的效益。

文 / 胡涵婷醫師 (血液腫瘤科) 寄自波士頓

    最近一期的臨床腫瘤學雜誌（Journal of Clinical Oncology, 5/10/2018）的首篇文章吸引我的注意。這是一個由美國兩家大學醫院及新加坡國立大學醫院合作進行的一個小型的臨床實驗。他們探討已經對「去勢」治療失效（castration resistant）的攝護腺癌病人接受口服Abiraterone 治療的不同服藥方式。34個病人給予建議劑量及服藥方式－1000毫克，空腹服藥（一早起床就服藥；服藥後至少等兩小時才進食）；另一組34個病人則是只給予250毫克，並且服藥指示是與低脂餐併用。這些病人接受密切的監測，包括定期抽血檢查－藥物血中濃度，DHEA-S（反應Abiraterone 療效的指標）及PSA（攝護腺癌腫瘤標記），病人的飲食日記，以及對藥物產生的副作用。實驗結果顯示這兩組病人的療效（PSA下降的程度及療效持續的時間）沒有差異。

    雖然這是一個很小型的臨床實驗，它的結論卻是可能有極巨大的經濟震撼。目前，Abiraterone 在美國的售價（依據每天1000毫克的標準建議），一個病人每個月的藥費是10,000美元。攝護腺癌病人平均服用這個藥16.5個月（直到藥物失效）。如果四分之一的劑量能有一樣的療效，平均每個病人的總藥費能節省100,000美元！

    攝護腺癌的治療，如同乳癌，荷爾蒙治療辦演著重要角色。原因是多數攝護腺癌細胞依賴雄性荷爾蒙（androgen）生長。而androgen 主要來自睪丸（testosterone睪脂酮），因此作用於腦中樞來抑制睪丸製造睪脂酮的藥物，對攝護腺癌非常有效，是轉移性攝護腺癌的第一腺用藥（Lupron, Zoladex, ）。當這類藥物失效的情況，我們稱之為「去勢治療失效 castration resistant 」，也就是說，雖然血中睪脂酮很低（有如去勢），攝護腺癌卻持續惡化。

    原來，除了睪丸之外，其他組織包括腎上腺，甚至攝護腺癌細胞，都能製造雄性荷爾蒙。Abiraterone能有效地抑制腎上腺及攝護腺癌裡一個與雄性荷爾蒙製造有關的酵素 CYP17，因此能阻斷這個攝護腺癌所依賴的另一個重要生命線。Abiraterone 在2011年得到美國食品藥物管理局（FDA）核准，用於失勢治療失敗，化療也無效的轉移性攝護腺癌病人。隔年，又得到「升級」，病人不需要先用過化療之後才能使用Abiraterone，因為Abiraterone比化療還有效。今年，Abiraterone核准用在「去勢治療有效castration sensitive」的轉移性攝護腺癌病人。

    通常，一個新藥取得FDA核准的臨床研究過程從第一期實驗（phase I trial）是在了解藥物在人體內的代謝，記錄副作用，並決定人體能承受的最大劑量（maximum tolerated dose MTD）。往往MTD被選用於後續的第二期及第三期臨床實驗。Abiraterone的早期臨床研究發現食物可能增加血中濃度高達5－10倍，特別是高脂餐。我猜想為了避免不穩定的進食狀況，最後決定的用藥指示是1000毫克，空腹服藥。雖然，這個藥真的很有效，副作用也很輕微或幾乎不存在，因為超高的藥價及病人長時間的用藥，卻造成了整個國家沒有預料到的嚴重「財務毒性 financial toxicity」。

    根據過去對飲食影響Abiraterone血中濃度的觀察資料，這個小型的國際合作臨床實驗（美國與新加坡）勇氣十足地選擇四分之一的標準劑量配合低脂餐，一方面詳細監測藥物血中濃度，也探討藥物在不同血中濃度下的實際療效。結論是，雖然低劑量組病人的血中藥物濃度的確是低一些，兩組病人血中雄性荷爾蒙（DHEA-S）及PSA下降的程度並沒有差異。

    雖然這是一個很小型（68個病人）的實驗，卻是重量級的文章。在這個醫療支出無限膨脹的時代，如何掌握科學資料，尋求經濟又有效的治療，可說是適時適當的研究議題。幾個最近幾年非常成功但是貴得不可思議的癌症藥物，包括免疫治療藥物，也都可能值得探討適當劑量的問題。

    我相信藥廠在研發新藥的過程是遵守既定科學原則的（如上述的第一、二、三期臨床實驗）。這些過程在過去用於化學治療藥物的研發也許是嚴謹並且是恰當的。今天許多癌症新藥是所謂標靶藥，延用為化療藥物設計的研究方式，不見得合理。不幸的是，一旦藥物獲得FDA核准之後，藥廠通常只想賣更多藥，賺更多錢，而不會再回頭探討也許低一點的劑量也可以一樣有效。

    癌症醫學史上不乏高劑量不一定更有效的例子。例如對多數轉移性乳癌病人而言，使用合併化療（兩個或三個化療藥併用）不一定比一次只用一個化療藥更有整體的效益。結瘤達 （Xeloda）這個大腸直腸癌及乳癌的常用化療藥，FDA核准的劑量對多數病人而言，副作用太大。多數醫生開的處方遠低於FDA通過的劑量，似乎也不影響整個用藥的效益（病人不會因為副作用太嚴重而停止用藥）。

    希望醫學界能努力不懈地探討如何有效使用藥物的重要課題，因為… Less can be more. Less is more.

後記：

   這個臨床實驗花了四年的時間，才收集了不到七十個病人的資料。他們願意嘗試只用四方之一的建議癌症藥物劑量，我為參與這個臨床實驗的病人與醫師忠於科學與實驗的精神喝采！也因為這個臨床實驗的病人數太少，有待進一步大規模的實驗才能定論。但是醫師可以與病人討論這個可能性，特別是高自費額（在台灣，可能病人要完全自費，在美國，有些病人有很高的自費負擔 copayment ）的病人。

藥商不愛；醫師期待

文 / 林育鴻 醫師(泌尿外科)

    胡醫師提到的這篇研究確實是藥廠「不樂見」但臨床醫師相當期盼的文章：

    阿比特隆Abiraterone (Zytiga)在剛問世的時候，泌尿科醫師都非常振奮，這個藥既然能夠通過大規模臨床試驗證明其對原本無藥可用的末期病人的療效，且副作用相較化學治療副作用而言可謂微乎其微，他的問世應該儘快告知病人使用才對。然而健保核准給付始終落後最新進展數年，因此在診間有一個好似永恆的場景是醫師告訴病人:「還有一個新藥可以幫助你控制疾病，可是健保還沒有給付，這個藥一個月藥費大約$萬元，預估有效控制時間是？個月，推算所需費用是$百萬元，請問您是否同意自費使用新藥？」令人沉默，令人無奈啊！

    從適用於荷爾蒙失效及化療失效的病人、荷爾蒙失效化療前的病人一直到合併傳統荷爾蒙治療使用都是如此。

    上百萬元的費用負擔確實不是每個人都能承受的，為了減輕病人壓力，在標準治療有效的病人但又苦於藥費無底洞的情況下我們會根據藥理告知病人：「其實如果不空腹服藥，藥物的血中濃度反而會上昇，或許不用到一次四顆就能有類似的效果，但是目前沒有足夠證據告訴我們如何減藥隨餐服用，我無法建議你怎麼減藥……」等等，要怎麼做只能病人自行決定。

    類似的情況同樣發生在放射治療上，國外由於往來交通不便，積極開發高劑量短療程的治療方案，有些其安全性及有效性均能比擬標準治療，又能減少1-3週需要每日往返日數；但台灣始終無動於衷，因為健保給付放射治療是以次數計算，為了病人少來幾天，冒著有可能更高併發症的風險（新療程不熟悉），且收入減半甚至更少的情況下，放射腫瘤科醫師寧可繼續採用保守安全的傳統療程。